80mg(2ml)/瓶

苏州众合生物医药科技有限公司

国药准字S20191003

本品适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

本品适用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。

本品适用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。

以上适应症在中国是基于单臂临床试验的客观缓解率结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。 推荐剂量 特瑞普利单抗推荐剂量为3 mg/kg,静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 已观察到接受本品治疗肿瘤的非典型反应(例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或者出现新的小病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或承久停用。不建议增加或减少剂量。暂停给药或永久停用的指南请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。 表1本品推荐的治疗调整方案免疫相关性不良反应 特殊人群 肝损伤 本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肝功能损伤的患者。轻度肝功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 肾损伤 本品在中度或重度肾功能损伤患者中使用的安全性和有效性尚未建立，不推荐用于中、重度肾功能损伤的患者。轻度肾功能损伤患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年的安全性和有效性，无相关数据。 老年人群 目前在老年人(65岁及以上)中应用的数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。 给药方法 本品首次静脉输注时间至少60分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到30分钟。如果患者对30分钟的输注也具有良好的耐受性，后续所有输注均可在30分钟完成。不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 给药前药品的稀释指导如下: ●本品从冰箱取出后应在24小时内完成稀释液的配制。 ●配药前肉眼检查药品有无颗粒物以及颜色变化。本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。如观察到可见颗粒物或颜色异常应弃用药物。 ●本品不含防腐剂，无菌操作下，抽取所需要体积的药物缓慢注入100 ml生理盐水(0.9％氯化钠)输液袋中，配制成终浓度为1-3mg/mI的稀释液，轻轻翻转混匀后静脉输注。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2或0.22μm)。 ●无菌操作下配制的稀释液，室温下放置不超过8小时，这包括室温下贮存在输液袋的时间以及输液过程的持续时间。在2~8°C 下保存时间不超过24小时。如果冷藏，请在给药前使稀释液恢复至室温。不得冷冻保存。 ●不可与其他药品混合或稀释。 ●药瓶中剩余的药物不可重复使用。

本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。

推荐剂量：帕博利珠单抗的推荐给药方案为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。

如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议増加或减少剂量。有关永久停药或暂停给药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。

既往出现过免相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗的安全性尚不明确。

除非表1中另有规定，否则对于4级或3级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。

特殊人群

帕博利珠单抗在儿童人群（＜18岁）中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。

老年人群

老年（≥65岁）与年轻患者（＜65岁）在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。

肾功能不全

轻度或中度督功能不全患者无需判量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究（参见[注意事项]和[药代动力学]）。

肝功能不全

轻度肝功能受损患者无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究（参见[注意事项]和[药代动力学]）。

眼黑色素瘤

帕博利珠单抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性数据有限（参见[临床试验]）。

给药方法

帕博利珠单抗必须通过静脉输注30分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下

溶液制备和输液

◆请勿摇晃药瓶。

使用前将药瓶恢复至室温（25℃或以下）。

令稀释前，药瓶可从冰箱取出（温度在25℃或以下）最长放置24小时。

给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液。如果观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。

令抽取所需体积最多4mL（100mg）浓缩液，转移到含有9mg/mL（0．9％）気化钠或50mg／mL（5％）葡萄糖的静脉输液袋中，制备最终浓度范围为1至10mg/mL的稀释液。每个小瓶过量灌装0.25ml（每个小瓶的总内容物为4.25ml），以确保能回收4m浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。

从微生物学的角度，本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用，在2－8℃条件下，理化稳定性为24小时。该24小时包括室温下（25℃或以下）最长保存6小时。冷藏后，药瓶和/或静脉输液装必须在使用前恢复至室温。使用内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2－5um过滤器的输液管线进行静脉输注，输液时间应大于30分钟。

请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。

令帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与特瑞普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性总结 本品单药治疗的安全性总结来自8项单臂、开放性、单/多中心临床研究。共计598例患者，包括晚期黑色素瘤(n=191) 、鼻咽癌(n=135)、食管癌(n=65)、胃癌(n=63)、头颈部鳞癌(n=34) 、非小细胞肺癌(n=33)、乳腺癌(n=20)、 淋巴瘤(n=24)、软组织肉瘤(n=12)、尿路上皮癌(n=9) 、肾癌(n=6)、胰腺癌(n=2) 及其他类型肿瘤(n=4)。本品给药剂量为0.3 mg/kg (n=3)、1mg/kg (n=39) 、 3mg/kg (n=522) 、10 mg/kg (n=31) 、240mg (n=3) 。其中3 mg/kg组中，132例(25.3％)患 者暴露时间≥6个月，67例(12.8％) 患者暴露时间≥12个月。 本品单药治疗的所有级别的不良反应发生率为93.8％，发生率≥10％的不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数降低、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。大多数不良反应为轻至中度(1-2级) 。 3级及以上的不良反应发生率为29.4％，发生率≥1％的为贫血、低钠血症、感染性肺炎、淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高、乏力、AST升高和血小板减少症。 临床研究中的不良反应 黑色素瘤 HMO-JS001-II-CRP-01是一项开放、多中心、单臂、II期临床研究，入组既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者。总计128例患者接受特瑞普利单抗3 mg/kg、每2周给药一次的治疗，直至疾病进展或不可接受的毒性。患者的中位暴露时间为4.33个月(范围: 1天到19.7个月)。 在接受本品治疗的患者中，所有不良反应发生率为97.7％，发生率≥10％的不良反应为皮疹、皮肤色素脱失、瘙痒、贫血、乏力、甲状腺功能减退症、食欲下降、发热、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为28.9％，发生率≥1％的3级及以上不良反应为高甘油三酯血症、贫血、高血压、肝损伤、血小板减少症。与药物相关的严重不良事件(SAE)的发生率为11.7％，发生率≥1％的药物相关的SAE为胰腺炎、肝损伤、上消化道出血和血小板减少症。 15.6％的患者因不良反应永久停药，发生率≥1％的为ALT升高、血肌酸磷酸激酶升高、AST升高、胰腺炎、血小板减少症、淀粉酶升高、脂肪酶升高、肝损伤和上消化道出血。7.0％的患者因不良反应暂停给药，发生率≥ 1％的为ALT升高、高甘油三酯血症和皮疹。 该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发 生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率≥ 10％)见表3。 表2在HMO-JS001-II-CRP-01研究中发生率5％的所有分级的不良反应* (N=128) 特定不良反应描述 以下信息来自于本品8项单臂研究共598例受试者的汇总安全性信息。以下所列的免疫相关性不良反应的管理指南详见[注意事项]。免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中11例(1.8％)患者出现免疫相关性肺炎，其中1级为2例(0.3 ％), 2级为3例(0.5％)，3级为4例(0.7％), 5级为2例(0.3％)。 至发生的中位时间为2.1个月(范围0.6-7.7个月) ,中位持续时间为8.3个月(范围0.4-15.1 月)。有7例(1.2％) 患者因免疫相关性肺炎永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暂停本品治疗。其中9例(81.8％)患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量60.0 mg (范围10.0-100.0mg)，中位给药持续时间为22.0天(范围3.0-42.0天) ,其中7例(63.6％) 患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例患者中1例(9.1％) 患者病情完全缓解，至缓解时间为1.4个月，8例(72.7％) 患者病情稳定。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受本品治疗的患者中1例(0.2％)患者出现3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。至发生时间为12.6个月，持续时间为0.1个月。该患者病情已缓解。 免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中21例( 3.5％)患者出现免疫相关性肝炎，其中2级为2例(0.3 ％)，3级为12例(2.0 ％)， 4级为6例(1.0％)， 5级为1例(0.2％)。 至发生的中位时间为1.4个月(范围0.1-8.4个月) ,中位持续时间为1.6个月(范围0.1-15.3 月)。有10例(1.7％) 患者需要永久停用本品，4例(0.7％)患者需要暂停本品。其中2例(9.5％) 患者接受了皮质类固醇治疗，强的松中位起始剂量为62.5 mg (范围62.5-80.0mg)，中位给药持续时间为10.0天(范围8.0-10.0天) ，均为高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。8例(38.1％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.9个月(范围0.2-5.3月)。 免疫相关性肾炎 在接受本品治疗的患者中5例( 0.8％)患者出现免疫相关性肾炎，其中2级为1例(0.2％)，3级为3例(0.5％)， 4级为1例(0.2％)，无5级病例。 至发生的中位时间为3.0个月(范围0.7-10.6个月) ，中位持续时间为0.7个月(范围0.1-14.8 月)。3例(60.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.0月)。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退 在接受本品治疗的患者中，共有77例(12.9％) 患者发生甲状腺功能减退，其中I级为42例(7.0％) , 2级为35例(5.9％) ，无3级及以上病例。 至甲状腺功能减退发生的中位时间为28个月(范围0.3-14.0个月),中位持续时间为7.2个月(范围0.3-17.4 个月)。2例(0.3％)患者需要永久停用本品，1例(0.2％) 患者需要暂停本品。45例(5849％患者接受了甲状腺激素替代治疗，其中36例(6.896患者需要持续持(26.0％)患者病情缓解，中位缓解时间为1.5个月(范围0.3-8.3个月) 。 甲状腺功能亢进 在接受本品治疗的患者中，共有29例(4.8％) 患者发生甲状腺功能亢进，其中1级为24例(4.0％) ，2级为5例(0.8％) ，无3级及以上病例。 至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.8个月(范围0.5-17.6个月) ，中位持续时间为1.4个月(范围0.4-21.4 个月)。无患者需要永久停用本品，2例(0.3％) 患者需要暂停本品。其中2例(6.9％) 患者持续接受抗甲状腺药物治疗。19例(65.5％) 患者病情缓解，缓解时间为1.3个月(范围0.4-7.5个月) 。 高血糖症及I型糖尿病 在接受本品治疗的患者中，有17例(2.8％) 患者出现高血糖症或I型糖尿病，其中1级为13例(2.2％) ， 2级为1例(0.2％) ，3级为2例(0.3％)，4级为1例(0.2％)，无糖尿病酮症酸中毒病例及5级病例。 至高血糖症或I型糖尿病发生的中位时间为2.1个月(范围0.4-11.8个月) ,中位持续时间为1.1个月(范围0.4-18.3 个月)。 1例(0.2％)患者需要永久停用本品，1例 (0.2％) 患者需要暂停本品。9例(52.95)病情缓解，至中位缓解时间为0.5个月(范围0.4-4.6个月) 。 肾上腺皮质功能不全 在接受本品治疗的患者中，有2例(0.3％)患者出现免疫相关肾上腺病皮质功能不全， 均为2级。 至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为4.2个月(范围1.9-6.5个月)，中位持续时间11.3个月(范围6.8-11.3 月)。有1例(0.2％) 患者需永久停用本品，无患者需要暂停本品。2例患者均接受了皮质类固醇，强的松中位起始剂量33.3mg (范围7.5 33.3mg) ,中位给药持续时间19.0天(范围19.0-19.0天) 。2例患者病情稳定。 垂体炎 在接受本品治疗的患者中1例(0.2％)患者出现3级免疫相关性垂体炎。至发生时间为7.4个月，持续时间为3.7 个月。该例患者永久停用本品治疗。持续接受5 mg强的松持续替代治疗，该患者病情稳定。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受本品治疗的患者中19例(3.2％) 患者出现免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为13例(2.2％) ，2级为6例(1.0％) ，无3级以上病例。 至发生的中位时间为1.3个月(范围0.1-10.5个月) ，中位持续时间为4.9个月(范围0.1-20.7 月) 。有1例(0.2％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％)患者需要暂停本品。18例(94.7％) 患者接受皮质类固醇治疗，以外用为主，强的松中位起始剂量为33.3 mg (范围4.0-33.3mg)，中位给药持续时间为18.0天(范围1.0-312.0天) ，无患者接受高剂量(≥40mg强的松等效剂量)皮质类固醇治疗。11例(57.9％)患者病情缓解，缓解的中位时间为2.0个月(范围0.1-5.6个月)。 其他免疫相关性不良反应力 血小板减少症 在接受本 品治疗的患者中，6例(1.0％) 患者出现免疫相关性血小板减少症，其中3级为1例(0.2％) ， 4级为4例(0.7％), 5级为1例(0.29％)。至发生的中位时间为0.6个月 (范围0.1-6.4个月) ,中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7％）患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月)。 胰腺炎 在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7％) 患者出现免疫相关的情腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例（0.2％）, 3级11例（1.8％），4级为4例（0.7％)，其中12例(2.0％）为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4级有1例(0.2％)。 至发生的中位时间为0.6个月(范围0.1-6.4个月) ，中位持续时间为0.3个月(范围0.1-16.1 月) 。有3例(0.5％) 患者需要永久停用本品，1例(0.2％)患者需要暂停本品。无患者接受皮质类固醇治疗。4例(66.7％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.3个月(范围0.1-1.3月) 。 在接受本品治疗的患者中，有16例(2.7％) 患者出现免疫相关的胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高。其中2级为1例(0.2％)，3级为11例(1.8％)，4级为4例(0.7％)，其中12例(2.0％) 为无症状性淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中≥4级有1例(0.2％) 。 至发生的中位时间为1.0个月(范围0.4-7.4个月) ，中位持续时间为1.1个月(范围0.1-17.6 个月) 。有4例(0.7％) 患者需要永久停用本品，3例(0.5％) 患者需要暂停本品。无患者使用皮质类固醇治疗。8例(50.0％) 患者病情缓解，中位缓解时间为0.7个月(范围0.1-1.7个月) 。 本品已暴露的发生率低(≤1％)的其他免疫相关性不良反应： 1例2级虹膜炎，1例3级葡萄膜炎，1例2级多发性肌炎。 其他PD-1/PD-L1抗体报导的（≤1％)免疫相关性不良反应： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征 心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死 眼器官疾病：伏格特小柳原田综合征(Vogt- Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎 免疫系统疾病：实体性器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍 各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guln－ Barre syndrome）、脱統鞘、重症肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹） 皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯约翰逊综合征（ Stevens－ Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（ Toxic Epidermal Nnecrolysis, TEN)、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎 血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫瘢、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结（ histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 输液反应 在接受本品治疗的患者中，10例（1．7％）患者出现输液反应，1例为3级，其余均为1级或2级，经对症处理后10例（100％）均缓解。 免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。 598例接受特瑞普利单抗单药治疗的患者中，518例患者进行了ADA的检测，阳性率为15．49％。HMO－JS0014I－CR－O1研究中128例受试者用药后ADA的阳性率为18．0％。本品尚未进行中和抗体的检测。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对特瑞普利单抗药代、安全性及有效性的影响。

国外临床试验

安全性特征总结

帕博利珠单抗最常发生免疫相关不良反应。其中大部分（包括重度反应）会在给予适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后

缓解（见下文“选定不良反应描述”）。

临床研究中，已在3，830例晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗4

个剂量（2mg/kg每3周1次，200mg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次）单药治疗的安全性。最常见（>10％）的

不良反应是：疲劳（21％），瘙痒（16％），皮疹（13％），腹泻（12％）和恶心（10％）。所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输液相关反应（参见[注意事项]）。

不良反应汇总

表2列出了帕博利珠单抗临床研究中（3，830例受试者）观察到的以及上市后使用报告的不良反应。按照系统器官分类和

发生频奉列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（≥10％），常见（1％－10％，含1％），偶见（0．1％－1％，含0．1％），罕见（0．01％－0．1％，含0．01％），十分军见（0．01％），未知（无法从已获得的数据估算发生频率）。在每个发生频率分组内，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。

特定不良反应描述

以下免疫相关不良反应的数据基于在临床研究中接受过3种剂量( 2mg/kg每3周1次，或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南(详见(注意事项] )。

免疫相关不良反应

免疫相关性肺炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有139例(3.6％)患者发生肺炎，2、3、4、5级病例分别有56例( 1.5％)、38例( 1.0％) 、9例(0.2％) 和5例(0.1％)。至肺炎发 生的中位时间为3.7个月(范围2天至21.3个月 )。中位持续时间为2.1个月(范围1天至17.2 个月)。肺炎导致60例( 1.6％ )患者终止帕博利珠单抗治疗。81例患者肺炎痊愈，1例患者留下后遗症。

免疫相关性结肠炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有71例( 1.9％)患者发生结肠炎，2、3、4级病例分别有15例(0.4％)、44例(1.1％)和3例( <0.1％)。至结肠炎发生的中位时间为3.6个月(范围7天至16.2个月)。中位持续时间为1.3个月(范围1天至8.7 个月)。结肠炎导致18例( 0.5％ )患者终止帕博利珠单抗治疗。61例患者结肠炎痊愈。

免疫相关性肝炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有23例(0.6％ )患者发生肝炎，2、3、4级病例分别有4例(0.1％)、16例( 0.4％ )和2例(<0.1％)。至肝炎发生的中位时间为1.3个月( 范围8天至21.4个月)。中位持续时间为1.5个月(范围8天至20.9 个月)。肝炎导致7例( 0.2％)患者终止帕博利珠单抗治疗。19例患者肝炎痊愈。

免疫相关性肾炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有15例(0.4％)发生肾炎，2、3、4级病例分别有3例(0.1％)、10例(0.3％)和1例( <0.1％)。至肾炎发生的中位时间为4.9个月(范围12天至12.8个月)。中位持续时间为1.8个月(范围10天至10.5个月以上)。肾炎导致7例( 0.2％)患者终止帕博利珠单抗治疗。9例患者肾炎痊愈。

免疫相关性内分泌疾病

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有21例(0.5％)患者发生垂体炎，2、3、4级病例分别有6例( 0.2％)、12例(0.3％)和1例( <0.1％)。至垂体炎发生的中位时间为3.7个月(范围1天至17.7个月)。中位持续时间为3.3个月(范围4天至12.7 个月)。垂体炎导致6例( 0.2％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。10例患者垂体炎痊愈，2例患者留下后遗症。

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有135例( 3.5％ )患者发生甲状腺功能亢进，2级或3级病例分别有32例( 0.8％ )和4例(0.1％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.4个月(范围1天至21.9个月)。中位持续时间为2.1个月(范围10天至15.5 个月)。甲状腺功能亢进导致2例( 0.1％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。104例( 77％ )患者甲状腺功能亢进症痊愈，1例患者留下后遗症。

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有345例( 9.0％ )患者发生甲状腺功能减退，2级或3级病例分别有251例( 6.6％ )和4例( 0.1％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间为3.5个月( 范围1天至18.9个月)。未达到中位持续时间(范围2天至29.9 个月)。1例患者(< 0.1％ )由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。81例( 23％ )患者甲状腺功能减退症痊愈，6例患者

留下后遗症。经典霍奇金淋巴瘤患者(n=241 )中，甲状腺功能减退的发生率为14.1％ (所有等级)，3级不良反应占0.4％。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中，共有63例( 1.6％)患者发生免疫相关的重度皮肤反应，2级或3级病例分别有4例(0.1％)和52例( 1.4％)。至重度皮肤反应发生的中位时间为2.5个月( 范围4天至21.5个月)。中位持续时间为2.0个月(范围3天至17.8 个月)。重度皮肤反应导致6例(0.2％ )患者停止帕博利珠单抗治疗。41例患者重度皮肤反应痊愈。

已有观察到罕见的SJS和TEN病例(其中一些病例结局为死亡) ( 参见[用法用量]和[注意事项] )。

免疫原性

国外患者数据:

国外临床研究中，帕博利珠单抗治疗剂量为2 mg/kg每3周1次，200 mg每3周1次或10 mg/kg每2周1次或每3周1次，2,034例可评价患者中有36例( 1.8％ )治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性，其中9例( 0.4％ )患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学或安全性特征发生变化。

中国患者数据:

在67例中国可评价受试者中治疗后未出现抗帕博利珠单抗抗体。

中国临床试验

KEYNOTE- 151:中国经治黑色素瘤患者中的开放性研究

KEYNOTE- -151研究为一项在既往接受过一-线全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、lb期临床研究，用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。103例入组患者接受帕博利珠单抗2 mg/kg每3周给药一次。

帕博利珠单抗治疗组最常见(≥5％ )的药物相关不良事件为甲状腺功能减退(23.3％)、高甘油三酯血症( 20.4％)，血乳酸脱氢酶升高( 15.5％)，丙氨酸氨基转移酶升高( 14.6％),疲劳( 14.6％)，皮疹( 13.6％),白细胞计数下降( 11.7％),贫血( 10.7％)，高血糖症( 10.7％)，血胆红素升高( 10.7％)，瘙痒( 10.7％)，天冬氨酸氨基转移酶升高( 9.7％)，中性粒细胞计数下降( 9.7％)，高尿酸血症( 8.7％)，食欲下降( 7.8％)，结合胆红素升高( 6.8％)，血肌酸激酶升高( 6.8％)，甲状腺功能亢进(5.8％)，乏力( 5.8％ )和血胆固醇升高( 5.8％)。

按照CTCAE级别最常见的(≥5％ )具有临床意义的实验室数值变化(从低于3级变为≥3级，或从0级变为2级)分别为:淋巴细胞计数减少( 11.7％)，血红蛋白减少( 9.7％)，γ-谷氨酰转移酶升高( 8.7％)，ALT升高(6.8％)，AST升高( 6.8％)，胆红素升高(5.8％)，血磷下降( 5.8％)和血钠下降( 5.8％)。

29.1％受试者发生免疫介导性不良反应及输液反应，分别为甲状腺功能减退(23.3％)，甲状腺功能亢进(5.8％)，自身免疫性甲状腺炎( 2.9％)，间质性肺病(1.0％)，自身免疫性肝炎(1.0％)，超敏反应( 1.0％ )和横纹肌溶解( 1.0％)。其中肝炎和肌炎为3- 5级毒性。

KEYNOTE-151研究中国患者的总体安全性特征与全球人群一致。

对活性成份或[成份]所列的任何辅料存在超敏反应的患者

对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

活性成份:通过DNA重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。 辅料: 一水合枸橼酸，二水合枸橼酸钠，氯化钠，甘露醇，聚山梨酯80。

活性成份：帕博利珠单抗

辅料：L－组氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水

本品为无色或淡黄色澄明液体，可带轻微乳光。

应为液体，基本不含可见颗粒。

免疫相关不良反应 接受特瑞普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在特瑞普利单抗治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。 对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断特瑞普利单抗、皮质类固醇治疗和／成支持治疗来处理。整体而言，对于大部分34级及某些特定的2级免疫相关不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药。对于34级及某些特定的2级免疫相关不良反应，给予1－2mg／kg天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。 特瑞普利单抗给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，未次给药后12周内2－3级免疫相关不良反应未改善到01级（除外内分泌疾病），以及未次给药12周内皮质类固醇未能降至≤10mg天强的松等效剂量，应永久停药。 免疫相关性肺炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有肺炎的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]）。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧）、体征及影像检查（例如局部毛玻璃样改变，斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对2级免疫相关性肺炎，暂停本品治疗。3-4级或复发性≥2级免疫相关性肺炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。 免疫相关性腹泻及结肠炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有免疫相关性腹泻的报告（参见[不良反应]））。监测患者是否有腹泻和其他肠炎症状，如腹痛，粘液血便。需要排除感染和基础疾病相关的病因。2－3级免疫相关性结肠炎，暂停本品治疗。4级免疫相关性结肠炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。 免疫相关性肝炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有肝炎的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]））。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，暂停本品治疗。3-4级免疫相关性肝炎，应永久停用本品（参见[用法用量]））。 免疫相关性肾炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有肾炎报告（参见（不良反应）。应定期（每个月）监测患者腎功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2－3级血肌酊升高，应暂停本品治疗。4级血肌酐升高，应永久停用本品（参见[用法用量]）。 免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能亢进及甲状腺功能衰退 在接受特瑞普利单抗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎（参见[不良反应]））。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2－3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腙激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久 停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗（参见[用法用量]））。 高血糖及I型糖尿病 在接受特瑞普利单抗的患者中有高血糖及I型糖尿病的报告。（参见[不良反应]）。应密切监測患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。 根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的Ⅰ型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级I型糖尿病，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗（参见[用法用量]））。 肾上腺功能不全 在接受特瑞普利单抗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见[不良反应]）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3-4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（ 参见[用法用量]））。 垂体炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有垂体炎的报告（参见[不良反应]）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2－3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于危及生命的4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功 能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见用法用量）。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受特瑞普利单抗的患者中有皮肤不良反应的报告（参见不良反应）。对1－2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。3级皮疹，暂停本品治疗，对症治疗。4级皮疹、确诊的SJS或TEN，应永久停用本品（参见[用法用量]））。 其他免疫相关性不良反应 血小板减少症 在接受特瑞普利单抗的患者中有血小板减少症的报告，包括死亡病例（参见[不良反应]）。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。3级血小板减少，暂停用药，对症支持治疗，直至改善至0－1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。4级血 小板减少，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见[用法用量]））。 胰腺炎 在接受特瑞普利单抗的患者中有胰腺炎的报告（参见[不良反应]）。 34级血淀粉酶升高或脂肪酶升高或23级胰腺炎，应暂停本品治疗。4级或任何复发的胰腺炎，应永久停用本品（参见[用法用量]）。 其他 对于未包括在以上所列出的疑似免疫相关的不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生的2－3级不良反应，应暂停本品治疗并给予皮质类固醇。若病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始本品治疗。对于4级其他不良反应或复发性3级不良反应，3-4级脑炎，应永久停用本品（参见（用法用量）。 对驾驶或操作机器能力 基于本品可能出现疲劳等不良反应（参见（不良反应），因此，建议患者在驾驶或保作机器期可用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行在伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

兔疫相关不良反应

接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和成支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时，需至少ー个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据，发生皮质类固薛无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑

制剂。

如果不良反应保持在≤1级，且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg尼松或等效剂量，则可在最后一次帕博利珠单抗给药后2周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外（参见[用法用量]项下剂量调整部分和[不良反应]），对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疸相关不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。

免疫相关性肺炎

接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告，包括致死病例（参见[不良反应]）。应对患者肺炎的相关体征和症状进行监測。疑似肺炎的病例应用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。

对于≥2级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗（初始剂量为1－2mg／kg天泼尼松或等效剂量，之后逐新减少剂量）。出现2级

肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，出现3级、4级或复发性2级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗（参见[用法用量]）。

免疫相关性结肠炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告（参见[不良反应]）。应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测，并排除其他可能病因。对于≥2级结肠炎给予皮质类固醇（初始剂量为1－2mg/kg／天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量），发生2级或3级结肠炎的患者暂停使用帕博利珠单抗，发生4级结肠炎的患者永久停用帕博利珠单抗（参见[用法用量]）。

应考虑胃肠穿孔的潜在风险。

免疫相关性肝炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告(参见[不良反应])。应对患者肝功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状进行监测，并排除其它病因。给予皮质类固醇治疗[初始剂量为0.5 -1 mg/kg/天(针对2级肝炎)和1-2 mg/kg/天(针对≥3级肝炎)泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量，并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药(参见[用法用量])。

免疫相关性肾炎

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应] )。应对患者肾功能的变化进行监测，并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量，之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度，2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗，3级或4级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。

免疫相关性内分泌疾病

帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病，包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。

发生免疫相关内分泌疾病时，可能需要长期使用激素替代治疗。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了垂体炎(参见[不良反应])。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全)，并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗继发性肾.上腺功能不全。症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗，直到经激素替代治疗后病情得到控制。如果需要，可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应] )。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗，3级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗，直到病情得到控制为止(参见[用法用量])。

接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎，可在治疗过程中任何时间发生。因此，应对患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状进行监测。甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗，无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗，直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲状腺功能亢进改善至2级或更低的患者，如果需要，可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗(参见[用法用量]和[不良反应])。应监测甲状腺功能和激素水平，以保证适当激素替代治疗。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告(参见[不良反应] )。应监测患者的疑似重度皮肤不良反应，并应排除其他病因。根据不良反应的严重程度，暂停或永久停用帕博利珠单抗，并应给予皮质类固醇(参见[用法用量])。

接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN,有致死病例(参见[不良反应] )，对于SJS或TEN体征或症状,应暂停使用帕博利珠单抗，并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊SJS或TEN,应永久停用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。

对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者，应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。

其他免疫相关性不良反应

在临床试验或.上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应，包括严重和致死病例:葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利( Guillain-Barre )综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、结节病和脑炎(参见[用法用量]和[不良反应])。

应根据不良反应的严重程度，暂停使用帕博利珠单抗，并给予皮质类固醇治疗。

如果不良反应保持在≤1级，并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或相当剂量，则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。

对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应，必须永久停用帕博利珠单抗治疗(参见[用法用量]和[不良反应])。

在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。

异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症

异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗

在既往接受过异基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病( GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者，在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者，应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。

临床试验排除的患者

患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移; ECOG PS≥2; HIV，乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应( 定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10 mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN, ALT、AST>2.5x ULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验，因此，在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。

输液相关反应

在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告，包括超敏和过敏反应(参见[不良反应])。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。

多发性骨髓瘤

对于多发性骨髓瘤患者，在沙利度胺类似物和地塞米松的基础，上加用帕博利珠单抗治疗后，死亡率增加。

在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中，在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后( PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症)，导致死亡率增加。除对照临床试验外，不推荐采用PD- -1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。

胚胎毒性

基于其作用机理，在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD -1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物，应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法，并在最后一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

对驾驶和操作机器能力的影响

帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告(参见[不良反应])。