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湖南千金协力药业有限公司

国药准字H20143213

本品适用于病毒复制活跃、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

本品是达芦那韦和考比司他的固定剂量组合片剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗以下患者的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染： ?抗逆转录病毒药物初治成年患者。 ?未出现达芦那韦耐药相关突变（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。

1、患者应在有经验的医生指导下服用本品。

2、推荐剂量：

（1）成人和16岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1mg。

（2）本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服。

3、肾功能不全：在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参见药代动力学，特殊人群）。肌酐清除率＜50mL/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。

4、肝功能不全：肝功能不全患者无需调整用药剂量。

5、治疗期：关于本品的最佳治疗时间，以及与长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

口服。本品须随餐同服，食物类型不会影响本品的暴露量（参见[药代动力学]）。 本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成，为确保给药剂量完整，服用本品时应整片吞服，不可掰碎或压碎。 本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。

1、马来酸恩替卡韦片：在本品的国内临床试验中观察到的不良反应有腹泻、恶心、大便稀、月经延期、皮疹、血肌酐升高，均为轻中度；观察到实验室检查异常的项目有：白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、血尿素氮、血清肌酐。

2、恩替卡韦片：

（1）因马来酸恩替卡韦吸收入血后仍为恩替卡韦，因此口服恩替卡韦制剂产生的以下不良事件及实验室检查异常等状况在服用本品马来酸恩替卡韦片后也可能发生。

（2）在恩替卡韦片国内的临床试验中，最常见的不良事件有：ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛，腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。这些不良事件多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。

3、在恩替卡韦片国外临床试验中观察到的不良事件：

（1）最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。

（2）其他不良反应详见说明书。

对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。

1.对达芦那韦、考比司他或任何辅料产生超敏反应。 2.重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者。 3.达芦那韦和考比司他同为细胞色素P450 3A（CYP3A）同工酶抑制剂。不应将本品与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件（治疗指数较窄）的药物合并用药（参见[药物相互作用]）。这类药物包括 -阿夫唑嗪（α1-肾上腺素能受体拮抗剂） -胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、奎尼丁、雷诺嗪和全身用利多卡因（抗心律失常药物/抗心绞痛药物） -阿司咪唑、特非那定（抗组胺剂） -秋水仙碱（抗痛风），在肾功能和/或肝功能损伤患者中用药时 -利福平（抗分支杆菌药） -麦角类生物碱（如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱） -西沙必利（促胃肠动力药物） -鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、舍吲哚（抗精神病药物/神经阻滞剂） -依巴司韦/格佐普韦（抗丙肝病毒DAA药物） -三唑仑、口服咪达唑仑（镇静/催眠药） -西地那非（用于治疗肺动脉高血压时）、阿伐那非（PDE-5抑制剂） -辛伐他汀和洛伐他汀（HMG CoA还原酶抑制剂） -替格瑞洛（血小板聚集抑制剂）。 4.本品与CYP3A诱导剂合并用药可导致达芦那韦和考比司他暴露量降低，以及潜在的达芦那韦疗效丧失，同时还可能导致耐药性（参见[药物相互作用]）。因此禁止将本品与以下药品联用： -卡马西平、苯巴比妥或苯妥英（抗惊厥药） -利福平（抗分支杆菌药） -圣约翰草（贯叶连翘）（草药）

本品主要成分为恩替卡韦。

本品为复方制剂，其组份为：每片含有800 mg达芦那韦（相当于867.28 mg达芦那韦乙醇合物）和150 mg 考比司他。 达芦那韦 化学名称：[（1S，2R）-3-[[（4-氨苯基）磺酰]（2-甲丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯甲基）丙基]-氨基甲酸（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯

薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为粉色的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1、患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。

2、应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

3、患者在开始恩替卡韦治疗前，需要进行HIV抗体的检测。应告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV药物治疗，恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会。

4、使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。因此，需要采取适当的防护措施。

5、肾功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量。

6、肝移植受体患者：恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚。如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗，其曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制，如：环孢菌素或他克莫司的治疗，应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功能。

7、警告：

（1）停止治疗后的肝炎加剧：当慢性乙肝患者停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，有报道出现乙肝严重急性加剧。对那些停止抗乙肝治疗患者的肝功能情况，应从临床和实验室检查等方面严密监测并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。

（2）核苷类药物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。

（3）合并感染HIV：尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦。有限的临床经验提示，如果恩替卡韦用于慢性乙肝合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者，有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药。微生物学抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的患者使用恩替卡韦。开始恩替卡韦治疗前，应该检测所有患者的HIV抗体。尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究，因此不推荐该用途。

8、孕妇及哺乳期妇女用药

（1）恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播，因此，应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV。

（2）恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用本品的母亲哺乳。

9、儿童用药：16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。

10、老年用药：由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏排泄，在肾功能损伤的患者中，可能发生毒性反应的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量的选择，并且监测肾功能。

11、药物过量：目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40mg或连续14天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监测患者的毒性指标，必要时进行标准支持疗法。单次给药1mg恩替卡韦后，4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。

1.应当告知患者，当前的抗逆转录病毒治疗无法治愈HIV，且尚未证明其对HIV传播具有预防作用，仍应采取适当的预防措施。 2.建议定期进行病毒学应答评估。如病毒学应答缺失，应进行抗药性检测。 3.达芦那韦主要与血浆中的?1-酸性糖蛋白结合。蛋白结合力具有浓度依赖性，可预见结合力的饱和度。因此，不能排除与?1-酸性糖蛋白结合力强的药物的蛋白置换作用（参见[药代动力学]）。 4.重度皮肤反应 达芦那韦/利托那韦临床研发项目期间（N=3,063），0.4％的患者报告出现重度皮肤反应，且可能伴随发热和/或转氨酶升高。伴嗜酸细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)和Stevens-Johnson综合征罕有报告(＜0.1％)，上市后使用期间，报告了中毒性表皮坏死松解症和急性泛发性发疹性脓疱病。如出现重度皮肤反应的体征和症状，应立即停用本品。这些体征和症状包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、肝炎和/或嗜酸粒细胞增多症。 与无拉替拉韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受拉替拉韦的受试者相比，接受达芦那韦/利托那韦 拉替拉韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。 5.磺胺过敏 达芦那韦含磺胺基团。已知磺胺过敏的患者应慎用本品。 6.肝毒性 有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎（例如急性肝炎，细胞溶解性肝炎）的报告。达芦那韦临床研发项目期间（N=3,063），接受达芦那韦/利托那韦联合治疗的患者中有0.5％报告合并肝炎。既往存在肝功能障碍（包括慢性活动性乙型或丙型肝炎）的患者发生肝功能异常（包括重度或可能危及生命的肝脏不良反应）的风险增加。如进行乙肝或丙肝的联合抗病毒治疗，请参考相关药品信息。 在开始本品治疗前，应对患者进行相关实验室检查，并在治疗期间对患者进行监测。应考虑在基础慢性肝炎、肝硬化患者或在治疗前（尤其是本品治疗的前几个月）出现转氨酶升高的患者中加强AST/ALT监测，尤其是在本品治疗的前几个月。 接受本品治疗的患者如新发肝功能障碍或肝功能障碍恶化（包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状：乏力，食欲减退，恶心，黄疸，尿色深，肝脏压痛，肝肿大），应考虑立即中断或终止治疗。 7.有合并症的患者 肝功能损伤 尚未确定本品、达芦那韦和考比司他在重度基础慢性肝炎患者中的安全性和疗效。因此重度肝功能损伤患者禁用本品。由于轻度或中度肝功能损伤患者中达芦那韦的游离血药浓度升高，因此轻度或中度肝功能损伤患者应慎用本品。 肾功能损伤 有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低估计的肌酐清除率。在需要根据估计肌酐清除率指导其临床管理（包括联用药品的剂量调整）的患者中使用本品时，应考虑考比司他对血清肌酐的影响，即导致估算的肌酐清除率降低。更多详细信息，参见考比司他说明书。 肌酐清除率低于70 ml/min且联用需根据肌酐清除率调整剂量的药物（如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦）的患者不得服用本品。 肾功能损伤患者无特殊注意事项且无需调整用药剂量。由于达芦那韦和考比司他可与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析大量清除。 目前，还缺乏足够的可证明富马酸替诺福韦酯联用考比司他相较于富马酸替诺福韦酯单独用药（不联用考比司他）可导致肾脏不良反应风险增加的数据。 血友病患者 接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中，可见出血倾向增加的报道，包括自发性皮肤血肿和关节出血。一些患者给予Ⅷ因子治疗，报道中一半以上的病例继续给予HIV蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予HIV蛋白酶抑制剂治疗。虽然作用机制尚未明确，但两者表现出因果关系。因此，血友病患者应注意自发出血增加的可能性。 体重和代谢参数 在抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加。这些变化可能一定程度上与疾病控制程度和生活方式有关。对于血脂增高来说，有一些病例提示其与治疗有关，而未发现体重增加与任何特定治疗有关的证据。在HIV治疗指南中有监测血脂和血糖的建议。应在临床适宜的情况下对血脂异常进行处理。 8.骨坏死 骨坏死病例多报告于晚期HIV和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗（CART）的患者中，虽然可能是多因素（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制和BMI较高）导致的。建议出现关节痛和疼痛、关节僵硬或行动困难的患者寻求医疗诊治。 9.免疫重建炎性综合征 在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应，并导致严重的临床疾病，或导致症状加重。这类反应通常在开始抗逆转录病毒联合治疗后前几周或前几个月内出现。相关的例子包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身和/或局部分支杆菌感染以及金罗维氏肺孢子虫性肺炎。必要时，应对任何炎症症状进行评估并采取治疗。另外，在达芦那韦联用低剂量利托那韦的试验中，观察到单纯疱疹和带状疱疹病毒再激活。 亦有报告在免疫重建中发生了诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病；然而其发生的时间更加多变，可在治疗开始数月后发生。 10.与其他药品的相互作用（参见[药物相互作用]） 接受秋水仙碱以及CYP3A和P糖蛋白强效抑制剂的患者中报告了危及生命和致命的药物相互作用。 本品不应与另一种需要PK增效剂的抗逆转录病毒药物同时使用，因为该联合用药的剂量建议尚未明确。本品不应与含利托那韦的产品或含利托那韦或考比司他的治疗方案同时使用。 不同于利托那韦，考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导剂。如将PK增效剂利托那韦更换至考比司他，本品治疗的前2周需谨慎，尤其是联合用药的剂量在利托那韦作为PK增效剂用药期间已被滴定或调整时。 11.对驾驶及操作机器能力的影响 尚未针对本品、达芦那韦或考比司他对驾驶及操作机器能力的影响进行试验。但是，一些患者在接受含达芦那韦方案治疗期间报告出现头晕，如需考虑患者驾驶和操作机器的能力，应谨记。 12.请置于儿童不易拿到处。