150μg/支

华北制药金坦生物技术股份有限公司

国药准字S19980020

1. 预防和治疗肿瘤放疗或化疗后引起的白细胞减少症。 2. 治疗骨髓造血机能障碍及骨髓增生异常综合征。 3. 预防白细胞减少可能潜在的感染并发症。 4. 使感染引起的中性粒细胞减少的恢复加快。

预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于预防13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

1. 肿瘤放、化疗后：放、化疗停止24～48小时后方可使用本品，用1ml注射用水溶解本品(切勿剧烈振荡)，在腹部、大腿外侧或上臂三角肌处进行皮下注射(注射后局部皮肤应隆起约1cm2，以便药物缓慢吸收)，3～10μg/kg/日，持续5～7天，根据白细胞回升速度和水平，确定维持量。本品停药后至少间隔48小时方可进行下一疗程的放、化疗。 2. 骨髓移植：5～10μg/kg，静脉滴注4～6小时每日1次，持续应用至连续3天中性粒细胞绝对数≥1000/ml。 3. 骨髓增生异常综合征/再生障碍性贫血：3μg/kg/日，皮下注射，需2～4天才观察到白细胞增高的最初效应，以后调节剂量使白细胞计数维持在所期望水平，通常10000/μl。

1、泊沙康唑肠溶片的剂量和用法

剂量：

2、泊沙康唑肠溶片的重要用法须知：· 由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。· 泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。· 泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。与食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，优化血药浓度。· 泊沙康唑肠溶片应该仅用于预防性用药适应症。泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。· 在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片能够比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，是预防适应症的优选口服剂型。· 严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。

3、肾功能不全患者的剂量调整：肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。因此，在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。单次服用400 mg口服混悬液后，轻度(eGFR：50- 80 ml/min/1.73 m2，n = 6)或中度(eGFR：20-49 ml/min/1.73 m2，n = 6)肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者(eGFR：< 20 ml/min/1.73 m2)中，平均血浆暴露水平(AUC)与肾功能正常的患者(eGFR：> 80 ml/min/1.73 m2)相似;然而与其他肾功能不全组(变异系数< 40％)相比，重度肾功能不全患者中AUC估计值范围存在较高的变异性(变异系数= 96％)。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

4、肝功能不全患者的剂量调整：在轻度(Child-Pugh A级，N = 6)、中度(Child-Pugh B级，N = 6)或重度(Child-Pugh C级，N = 6)肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液400 mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者(N = 18)相比分别升高43％、27％和21％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax分别升高1％、升高40％和降低34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率(CL/F)分别下降18％、36％和 28％。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期(t1/2)分别为27小时、39小时、27小时和43小时。在轻度至重度肝功能不全(Child-Pugh A、B或C级)患者中，不建议对本品进行剂量调整。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

5、性别：在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。

6、人种：泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。

7、体重：泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于120kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过120kg的患者建议密切监测突破性真菌感染。

本品的安全性与剂量和给药途径有关。大部分不良反应多属轻到中度，严重的反应罕见。最常见的不良反应为发热、寒战、恶心、呼吸困难、腹泻，一般的常规对症处理便可使之缓解；其次有皮疹、胸痛、骨痛和腹泻等。据国外报道，低血压和低氧综合征在首次给药时可能出现，但以后给药则无此现象。不良反应发生多于静脉推注和快速滴注以及剂量大于32μg/kg/日有关。

1、严重不良反应和其他重要不良反应：下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：1)过敏反应。2)心律失常和QT间期延长。3)肝毒性。

2、临床试验经验：因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验汇总的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。

泊沙康唑肠溶片临床试验经验：泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药(肠溶片研究1)时，同事入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％为男性，平均年龄为51岁(范围19-78岁)，17％≥65岁，93％为白种人，16％为西班牙裔。给与泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20个患者每日接受200mg剂量、210个患者每日接受300mg剂量(每组第1天均给药两次)。表2表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10％的治疗相关不良反应。

使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告(>25％)的不良反应为腹泻、发热和恶心。

导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心(2％)。

泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验

在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71％为男性，平均年龄为42岁(范围为8～84岁，6％的患者≥ 65岁，1％的患者< 18岁)，64％为白人，16％为西班牙裔，36％非白人人种(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥ 6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥ 12个月的泊沙康唑治疗。表3显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表4显示了口咽念珠菌病(OPC)/难治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。

曲霉菌和念珠菌的预防：

在2项随机、比较性预防研究中(口服混悬液研究1和2)，在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200 mg(每日3次)方案与氟康唑400 mg(每日1次)或伊曲康唑200 mg(每日2次)方案的安全性进行了比较。

预防临床研究中最频繁报告的不良反应(> 30％)包括发热、腹泻和恶心。

预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心(2％)、呕吐(2％)和肝酶升高(2％)。

表3：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2

报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量(％)：

泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10％(汇总预防安全性分

发生口咽念珠菌病的HIV感染受试者：

在 2项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混悬液≤ 400 mg，每日1次的安全性与262名HIV感染患者接受氟康唑100 mg，每日1次的安全性进行了比较。

另有239名出现难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2项关于难治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149名接受每日800 mg剂量治疗，其余受试者接受剂量≤ 400 mg，每日1次治疗。

在OPC/rOPC研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。

在对照OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在难治性OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。

在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应(SARs)发生率为55％(132/239)。最常见的严重不良反应为发热(13％)和中性粒细胞减少症(10％)。

较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5％的不良反应包括：

l 血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。

l 内分泌系统：肾上腺功能不全。

l 神经系统：感觉异常。

l 免疫系统：过敏反应。(参见禁忌)

l 心脏：尖端扭转型室性心动过速。(参见注意事项)

l 血管：肺栓塞。

l 胃肠系统：胰腺炎

l 肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。

l 代谢和营养：低钾血症。

l 血小板、出血和凝血：血小板减少症。

l 肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。

临床实验室检查值：

在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。

在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准(CTC)0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表5。

在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查(LFT)异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表6(部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常)。

3、上市后经验

本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。

1. 对rhGM-CSF或该制剂中任何其他成分有过敏史的病人。 2. 自身免疫性血小板减少性紫癜的病人

1、过敏反应：对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

2、与西罗莫司联用：禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。

3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长：禁止本品与CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂 ：禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

5、与麦角生物碱联用：泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

本品主要成分为重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

本品主要成分为：泊沙康唑

本品化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(5,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

分子式：C37H42F2N8O4

分子量：700.8

本品为白色或乳白色疏松体，溶解后为澄明液体，不应含有肉眼可见 的不溶物。

本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。

1. 本品应在专科医生指导下使用。病人对rhGM-CSF的治疗反应和耐受性个体差异较大，为此应在治疗前及开始治疗后定期观察外周血白细胞或中性粒细胞，血小板数据的变化。血象恢复正常后立即停药或采用维持剂量。 2. 本品属蛋白质类药物，用前应检查是否发生浑浊，如有异常，不得使用。 3. 本品不应与抗肿瘤放、化疗药同时使用，如要进行下一疗程的抗肿瘤放、化疗，应停药至少48小时后，方可继续治疗。 4. 孕妇、高血压患者及有癫痫病史者慎用。 5. 使用前仔细检查，如发现瓶子有破损，溶解不完全者均不得使用，溶解后的药剂应一次用完。

1、与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用：本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。临床疗效研究中，对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病(包括死亡病例)报告。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。

2、心律失常和QT间期延长：某些唑类药物，包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400 mg，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年龄为18- 85岁)在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期(Fridericia)平均值相对于基线的变化为-5 msec。在给予安慰剂的少数受试者(n = 16)中也发现QTc(F)间期减低(-3 msec)。安慰剂调整后的最大QTc(F)间期平均值相对于基线的变化< 0 msec(-8 msec)。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc(F)间期≥ 500 msec或QTc(F)间期与基线相比升高≥ 60 msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。在出现过心律失常状况的患者中，必须慎用本品，例如：*先天性或获得性QTc间期延长、*心肌病，尤其是心力衰竭、* 窦性心动过缓、* 已出现症状性心律失常、* 联合使用已知可导致QTc间期延长的药品(除了在禁忌中提到的药物)。在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，在其它通过CYP3A4代谢的药品治疗期间，只能在特殊情况下使用(参见药物相互作用)。

3、肝毒性：在临床试验中，出现了肝脏不良反应(例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎)。肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病(例如血液系统恶性肿瘤)的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日800 mg(400 mg，每日2次或200 mg，每日4次)治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间，必须对肝功能检查进行评估。对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括实验室肝功能评估(尤其是肝功能检查和胆红素)。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。

4、肾功能不全 ：由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。

5、与咪达唑仑联用：本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。

6、长春新碱毒性：神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。

7、其他过敏反应：尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。胃肠功能紊乱：有关重度胃肠功能紊乱(如重度腹泻)患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。利福霉素抗菌药物(利福平、利福布汀)、特定的抗惊厥剂(苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮)和依法韦仑：在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降; 因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。对驾驶和操作机器能力的影响：由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应(如头晕、嗜睡等)潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。