0.1g

北京福元医药股份有限公司

国药准字H20110078

适用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成人年慢性乙型肝炎病人的治疗。

本品是达芦那韦和考比司他的固定剂量组合片剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗以下患者的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染： ?抗逆转录病毒药物初治成年患者。 ?未出现达芦那韦耐药相关突变（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。

口服。成人一次0.1g(一粒)，一日一次。

(详见包装内部说明书)

口服。本品须随餐同服，食物类型不会影响本品的暴露量（参见[药代动力学]）。 本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成，为确保给药剂量完整，服用本品时应整片吞服，不可掰碎或压碎。 本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。

在警告和注意事项中也描述了在使用拉米夫定时报告的多种严重不良事件（乳酸酸中毒和伴有脂肪变性的严重肝脏肿大，乙型肝炎的治疗后加重，胰腺炎，与药物敏感性下降和治疗反应减弱相关的病毒变异的出现）。在慢性乙型肝炎病人中进行的临床研究显示，多数患者对拉米夫定有良好的耐受性。多数不良事件的发生率在拉米夫定组和安慰剂组病人中相似（详见下表）。最常见的不良事件为不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。在成人中进行的3项安慰剂对照临床试验治疗期间出现的部分不良事件（发生率≥5%）

(详见包装内部说明书)

对拉米夫定或制剂中其他任何成份过敏者禁用。

1.对达芦那韦、考比司他或任何辅料产生超敏反应。 2.重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者。 3.达芦那韦和考比司他同为细胞色素P450 3A（CYP3A）同工酶抑制剂。不应将本品与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件（治疗指数较窄）的药物合并用药（参见[药物相互作用]）。这类药物包括 -阿夫唑嗪（α1-肾上腺素能受体拮抗剂） -胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、奎尼丁、雷诺嗪和全身用利多卡因（抗心律失常药物/抗心绞痛药物） -阿司咪唑、特非那定（抗组胺剂） -秋水仙碱（抗痛风），在肾功能和/或肝功能损伤患者中用药时 -利福平（抗分支杆菌药） -麦角类生物碱（如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱） -西沙必利（促胃肠动力药物） -鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、舍吲哚（抗精神病药物/神经阻滞剂） -依巴司韦/格佐普韦（抗丙肝病毒DAA药物） -三唑仑、口服咪达唑仑（镇静/催眠药） -西地那非（用于治疗肺动脉高血压时）、阿伐那非（PDE-5抑制剂） -辛伐他汀和洛伐他汀（HMG CoA还原酶抑制剂） -替格瑞洛（血小板聚集抑制剂）。 4.本品与CYP3A诱导剂合并用药可导致达芦那韦和考比司他暴露量降低，以及潜在的达芦那韦疗效丧失，同时还可能导致耐药性（参见[药物相互作用]）。因此禁止将本品与以下药品联用： -卡马西平、苯巴比妥或苯妥英（抗惊厥药） -利福平（抗分支杆菌药） -圣约翰草（贯叶连翘）（草药）

拉米夫定。 分子式：C9H11N3O3S 分子量：299.96

本品为复方制剂，其组份为：每片含有800 mg达芦那韦（相当于867.28 mg达芦那韦乙醇合物）和150 mg 考比司他。 达芦那韦 化学名称：[（1S，2R）-3-[[（4-氨苯基）磺酰]（2-甲丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯甲基）丙基]-氨基甲酸（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色的颗粒和粉末。

本品为粉色的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1.应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。病人必须在有乙肝治疗经验的专科医生指导下用药，不能自行停药,并需在治疗中进行定期监测。至少应每3个月测一次ALT水平，每6个月测一次HBV DNA 和HBeAg。

2.HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBV DNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。

3.耐药相关性随HBV变异株的出现：在对照性临床试验中，初始下降到检测限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出现的患者中检测到了YMDD突变型HBV。这些变异株与体外实验中对拉米夫定的敏感性下降有关。在52周时具有YMDD变异HBV的拉米夫定治疗患者与没有YMDD变异迹象的拉米夫定治疗患者相比，说表现出的治疗应答下降，包括较低的HBeAg血清转换率和HBeAg消失率（不超过安慰剂给药组），较高的阳性HBVDNA的再出现率，以及较高的ALT升高率。在对照试验中，但患者出现YMDD变异时，他们的HBVDNA和ALT将比自身先前的治疗时水平升高。已有报告在某些具有YMDD变异的患者，包括来自肝脏移植患者和来自其他临床试验患者中，出现乙型肝炎恶化情况，包括死亡。在临床实践中，如果怀疑出现病毒变异株，则在拉米夫定治疗期间监测ALT和HBVDNA水平将有助于进行治疗决策。

4.研究人群限制：尚未在失代偿肝病或器官移植患者，小于2岁的儿科患者，乙肝病毒和丙肝病毒，丁型肝炎或HVI双重感染者，或者其他未包含进入主要的Ⅲ期临床对照性研究的患者中确立拉米夫定的安全性和有效性。没有妊娠妇女和对母婴垂直传播影响的相关数据，所以应使用适当的婴儿免疫以避免新生儿感染乙肝病毒。

5.治疗期间对患者的评价：治疗期间应由慢性乙型肝炎治疗经验的医生对患者进行定期监测。尚未确立使用拉米夫定治疗1年以上的安全性和有效性。治疗期间，例如持久性ALT重新升高，HBVDNA水平在初期下降到检测限以下之后又随时间而上升，肝病的临床征象或症状恶化和/或肝坏死性炎症观察结果恶化等此类事件合并出现时，应考虑此类观察结果。

最佳治疗期，治疗过程中出现持久的HBeAg血清转化，以及治疗应答与远期结果如肝细胞性癌症或失代偿性肝硬化之间的关系尚不明确。

1.应当告知患者，当前的抗逆转录病毒治疗无法治愈HIV，且尚未证明其对HIV传播具有预防作用，仍应采取适当的预防措施。 2.建议定期进行病毒学应答评估。如病毒学应答缺失，应进行抗药性检测。 3.达芦那韦主要与血浆中的?1-酸性糖蛋白结合。蛋白结合力具有浓度依赖性，可预见结合力的饱和度。因此，不能排除与?1-酸性糖蛋白结合力强的药物的蛋白置换作用（参见[药代动力学]）。 4.重度皮肤反应 达芦那韦/利托那韦临床研发项目期间（N=3,063），0.4％的患者报告出现重度皮肤反应，且可能伴随发热和/或转氨酶升高。伴嗜酸细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)和Stevens-Johnson综合征罕有报告(＜0.1％)，上市后使用期间，报告了中毒性表皮坏死松解症和急性泛发性发疹性脓疱病。如出现重度皮肤反应的体征和症状，应立即停用本品。这些体征和症状包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、肝炎和/或嗜酸粒细胞增多症。 与无拉替拉韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受拉替拉韦的受试者相比，接受达芦那韦/利托那韦 拉替拉韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。 5.磺胺过敏 达芦那韦含磺胺基团。已知磺胺过敏的患者应慎用本品。 6.肝毒性 有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎（例如急性肝炎，细胞溶解性肝炎）的报告。达芦那韦临床研发项目期间（N=3,063），接受达芦那韦/利托那韦联合治疗的患者中有0.5％报告合并肝炎。既往存在肝功能障碍（包括慢性活动性乙型或丙型肝炎）的患者发生肝功能异常（包括重度或可能危及生命的肝脏不良反应）的风险增加。如进行乙肝或丙肝的联合抗病毒治疗，请参考相关药品信息。 在开始本品治疗前，应对患者进行相关实验室检查，并在治疗期间对患者进行监测。应考虑在基础慢性肝炎、肝硬化患者或在治疗前（尤其是本品治疗的前几个月）出现转氨酶升高的患者中加强AST/ALT监测，尤其是在本品治疗的前几个月。 接受本品治疗的患者如新发肝功能障碍或肝功能障碍恶化（包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状：乏力，食欲减退，恶心，黄疸，尿色深，肝脏压痛，肝肿大），应考虑立即中断或终止治疗。 7.有合并症的患者 肝功能损伤 尚未确定本品、达芦那韦和考比司他在重度基础慢性肝炎患者中的安全性和疗效。因此重度肝功能损伤患者禁用本品。由于轻度或中度肝功能损伤患者中达芦那韦的游离血药浓度升高，因此轻度或中度肝功能损伤患者应慎用本品。 肾功能损伤 有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低估计的肌酐清除率。在需要根据估计肌酐清除率指导其临床管理（包括联用药品的剂量调整）的患者中使用本品时，应考虑考比司他对血清肌酐的影响，即导致估算的肌酐清除率降低。更多详细信息，参见考比司他说明书。 肌酐清除率低于70 ml/min且联用需根据肌酐清除率调整剂量的药物（如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦）的患者不得服用本品。 肾功能损伤患者无特殊注意事项且无需调整用药剂量。由于达芦那韦和考比司他可与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析大量清除。 目前，还缺乏足够的可证明富马酸替诺福韦酯联用考比司他相较于富马酸替诺福韦酯单独用药（不联用考比司他）可导致肾脏不良反应风险增加的数据。 血友病患者 接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中，可见出血倾向增加的报道，包括自发性皮肤血肿和关节出血。一些患者给予Ⅷ因子治疗，报道中一半以上的病例继续给予HIV蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予HIV蛋白酶抑制剂治疗。虽然作用机制尚未明确，但两者表现出因果关系。因此，血友病患者应注意自发出血增加的可能性。 体重和代谢参数 在抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加。这些变化可能一定程度上与疾病控制程度和生活方式有关。对于血脂增高来说，有一些病例提示其与治疗有关，而未发现体重增加与任何特定治疗有关的证据。在HIV治疗指南中有监测血脂和血糖的建议。应在临床适宜的情况下对血脂异常进行处理。 8.骨坏死 骨坏死病例多报告于晚期HIV和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗（CART）的患者中，虽然可能是多因素（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制和BMI较高）导致的。建议出现关节痛和疼痛、关节僵硬或行动困难的患者寻求医疗诊治。 9.免疫重建炎性综合征 在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应，并导致严重的临床疾病，或导致症状加重。这类反应通常在开始抗逆转录病毒联合治疗后前几周或前几个月内出现。相关的例子包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身和/或局部分支杆菌感染以及金罗维氏肺孢子虫性肺炎。必要时，应对任何炎症症状进行评估并采取治疗。另外，在达芦那韦联用低剂量利托那韦的试验中，观察到单纯疱疹和带状疱疹病毒再激活。 亦有报告在免疫重建中发生了诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病；然而其发生的时间更加多变，可在治疗开始数月后发生。 10.与其他药品的相互作用（参见[药物相互作用]） 接受秋水仙碱以及CYP3A和P糖蛋白强效抑制剂的患者中报告了危及生命和致命的药物相互作用。 本品不应与另一种需要PK增效剂的抗逆转录病毒药物同时使用，因为该联合用药的剂量建议尚未明确。本品不应与含利托那韦的产品或含利托那韦或考比司他的治疗方案同时使用。 不同于利托那韦，考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导剂。如将PK增效剂利托那韦更换至考比司他，本品治疗的前2周需谨慎，尤其是联合用药的剂量在利托那韦作为PK增效剂用药期间已被滴定或调整时。 11.对驾驶及操作机器能力的影响 尚未针对本品、达芦那韦或考比司他对驾驶及操作机器能力的影响进行试验。但是，一些患者在接受含达芦那韦方案治疗期间报告出现头晕，如需考虑患者驾驶和操作机器的能力，应谨记。 12.请置于儿童不易拿到处。