5mg(以C16H20N6O计)

正大天晴药业集团股份有限公司

国药准字H20193281

托法替布适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。 使用限制：不建议将托法替布与生物DMARD 类药物或强效免疫抑制剂（如硫唑嘌呤和环孢霉素）联用。

用于类风湿关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎的治疗。还可用于牙痛、手术后疼痛及外伤性疼痛。

类风湿关节炎 托法替布可与甲氨蝶呤或其他非生物DMARD 药物联合使用。托法替布的推荐剂量为5 mg，每天两次。口服给药，有无进食皆可。 因严重感染和血细胞减少进行剂量调整（见下表1、2 和3） ·不建议在淋巴细胞绝对计数低于500 细胞/mm3、中性粒细胞绝对计数（ANC）低于1000 细胞/mm3 或血红蛋白水平低于9 g/dL 的患者中开始托法替布用药。 · 出现淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和贫血症时，建议调整剂量或中断治疗[见注意事项和不良反应] · 如果患者发生严重感染，应该避免托法替布给药，直至感染得到控制。 因药物相互作用进行剂量调整 ·在下列患者中： ·同时接受细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的强效抑制剂（如酮康唑）治疗，或者接受一种或多种可同时导致CYP3A4 中等抑制和CYP2C19 强效抑制的合并用药（如氟康唑）， 托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。 ·托法替布与强效CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并用药可能导致临床缓解作用丧失或下降。不建议强效CYP3A4 诱导剂与托法替布合并用药。 对肾或肝功能损伤患者进行剂量调整 ·在下列患者中： ·中度或重度肾功能不全，或者中度肝功能损伤，托法替布的推荐剂量应为5 mg，每天一次。 不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布

口服。成人常用量：一日0.6g，1次或分2次服用。成人一日总量不超过1.0g。小儿常用量：尚未建立。

以下具有临床意义的不良反应在说明书中其他章节描述： 严重感染(见注意事项) 恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病(见注意事项) 胃肠道穿孔(见注意事项) 实验室检查异常(见注意事项) 临床试验经验 因为不同的临床研究是在不同的条件下进行的，所以一种药物在临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床研究中的发生率进行直接比较，因而不能预测在患者群体更广泛的临床实践中观察到的发生率。 虽然已对其他剂量进行了研究，但托法替布的推荐剂量为5mg，每天两次。 下面的数据包括两项2期和五项3期双盲、对照、多中心临床试验。在这些试验中，患者随机分组情况为托法替布单药治疗：5mg，每天两次（292例患者）和10mg，每天两次（306例患者）；联合用药：托法替布5mg，每天两次（1044例患者）和10mg，每天两次（1043例患者）与DMARD类联用（包括甲氨蝶呤）；以及安慰剂组（809例患者）。所有七项研究的方案都有这样一个前提，即服用安慰剂的患者要在第3个月或第6个月根据患者的缓解情况（疾病活动度未得到控制的）或研究设计接受托法替布治疗，从而使不良事件不能总是准确的归因于一种指定的治疗。 因此，某些分析遵循的是在给定的时间间隔，将安慰剂和托法替布两组患者中根据研究设计或患者缓解情况而改变了治疗的患者从安慰剂组纳入托法替布组。基于前3个月的药物暴露情况在安慰剂和托法替布之间进行比较，基于前12个月的药物暴露情况在托法替布5mg每天两次和托法替布10mg每天两次之间进行比较。 长期安全性人群包括所有参加了一项双盲、对照试验（早期的开发阶段研究），然后参加了两项长期安全性研究之一的患者。长期安全性研究的研究设计允许根据临床判断结果来调整托法替布的剂量。这限制了从剂量方面对长期安全性数据的解释。 最常见的严重不良反应是严重感染（见注意事项）。 一项双盲、安慰剂对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，因任何不良反应而停止治疗的患者比例托法替布组为4％，安慰剂组为3％。 总体感染情况 这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，5mg每天两次治疗组和10mg每天两次治疗组内感染的总体发生率分别为20％和22％，安慰剂组为18％。 随托法替布报告的最常见感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系统感染（分别为4％，3％和2％的患者）。 严重感染 这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组患者报告了1例严重感染（0.5次每100患者年），接受托法替布5mg或10mg每天两次的患者中报告了11例严重感染（1.7次每100患者年）。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为1.1（-0.4，2.5）次每100患者年。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了34例严重感染（2.7次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组报告了33例严重感染（2.7次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为-0.1（-1.3，1.2）次每100患者年。 最常见的严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹，泌尿系统感染（见注意事项）。 结核病 这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告结核病。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了0例结核病，10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了6例结核病（0.5次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.5（0.1，0.9）次每100患者年。 还报告了播散型结核病例。诊断出结核病之前的中位托法替布暴露时间为10个月（范围从152天至960天）（见注意事项）。 机会性感染（不包括结核病） 这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均未报告机会性感染。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染（0.3次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了4例机会性感染（0.3次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0（-0.5，0.5）次每100患者年。 诊断出机会性感染之前的中位托法替布暴露时间为8个月（范围从41至698天）（见注意事项）。 恶性肿瘤 这七项对照试验中，在0至3个月的药物暴露期间，安慰剂组报告了0例恶性肿瘤（不包括NMSC），5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组患者均报告了2例（0.3次每100患者年）。5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后与安慰剂组相减，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.3（-0.1，0.7）次每100患者年。 这七项对照试验中，在0至12个月药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组报告了5例恶性肿瘤（不包括NMSC）（0.4次每100患者年），10mg每天两次托法替布治疗组患者报告了7例（0.6次每100患者年）。10mg每天两次托法替布治疗组减去5mg每天两次托法替布治疗组，得到的治疗组之间的发生率差异（以及相应的95％置信区间）为0.2（-0.4，0.7）次每100患者年。这些恶性肿瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12个月期间，出现于托法替布10mg每天两次治疗组的1例患者。 最常见的恶性肿瘤，包括长期扩展研究期间观察到的恶性肿瘤，为肺癌和乳腺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、恶性黑色素瘤（见注意事项）。 实验室检查异常 淋巴细胞减少症 在临床对照试验中已证实，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的绝对淋巴细胞计数下降至低于500细胞/mm3的患者为0.04％。 经检测确认的淋巴细胞计数低于500细胞/mm3与治疗和严重感染的发生率增加有关（见注意事项）。 中性粒细胞减少症 在临床对照试验中已证实，在前3个月的药物暴露期间，5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组合并后，经检测确认的ANC下降至低于1000细胞/mm3的患者为0.07％。 没有在任何治疗组中观察到ANC下降至低于500细胞/mm3。中性粒细胞减少症和严重感染的发生之间没有明确关系。 在长期的安全性人群中，ANC确定性下降的模式和发生率与在临床对照试验中观察到的发生率保持一致（见注意事项）。 肝酶升高 在托法替布治疗组患者中观察到了肝酶确定性增高至大于3倍正常上限（3xULN）。在出现肝酶增高的患者中，治疗方案调整后，如减少DMARD合并用药的剂量，中断托法替布治疗或降低托法替布剂量，可使肝酶降低或正常化。 在对照、单药治疗试验中（0-3个月），安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中观察到的ALT或AST升高的发生率无显著差异。 在使用DMARD做背景治疗的对照试验中（0-3个月），在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中分别观察1.0％、1.3％和1.2％的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在这些试验中，在安慰剂组、5mg每天两次托法替布治疗组和10mg每天两次托法替布治疗组中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分别为0.6％，0.5％和0.4％。 10mg每天两次托法替布治疗组报告了1例药源性肝损伤，治疗持续时间大约为2.5个月。该患者出现症状性AST和ALT值升高超过3倍ULN，并且胆红素升高超过2倍ULN，需要住院治疗和肝活检。 血脂升高 在临床对照试验中，在药物暴露一个月时观察到血脂参数（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯）呈剂量相关性升高，其后保持稳定。在对照临床试验中，前3个月药物暴露期间的血脂参数变化总结如下： 5mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了15％，10mg每天两次托法替布治疗组的平均LDL胆固醇增加了19％。 5mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了10％，10mg每天两次托法替布治疗组的平均HDL胆固醇增加了12％。 托法替布治疗组患者中的平均LDL/HDL比值基本保持不变。 在对照临床试验中，升高的LDL胆固醇和ApoB随着他汀类药物治疗而相应缓解，下降至治疗前水平。 在长期安全性人群中，血脂参数的升高情况与临床对照试验中所观察到的结果保持一致。 血清肌酐升高 在对照临床试验中，在托法替布治疗组观察到了剂量相关性血清肌酐升高。在12个月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅为＜0.1mg/dL；然而，随着长期扩展研究中暴露时间的增加，高达2％的患者因为研究方案规定的停药标准而停止托法替布治疗，即肌酐增高超过基线值的50％。尚未明确所观察到的血清肌酐升高现象的临床意义。 其他不良反应 在联用或不联用DMARD的情况下，5mg每天两次托法替布治疗组或10mg每天两次托法替布治疗组患者中发生率≥2％并比安慰剂组的报告比例至少高出1％的不良反应，如表2所示。 表 2：托法替布联用或不联用 DMARD（0-3 个月）治疗类风湿关节炎临床试验中的常见不良反应 发生在对照和开放式扩展研究中的其他不良反应包括： 血液和淋巴系统异常：贫血 感染和侵染：憩室炎 代谢和营养异常：脱水 精神异常：失眠 神经系统异常：感觉异常 呼吸、胸和纵隔异常：呼吸困难，咳嗽，鼻窦充血，间歇性肺病（仅限于类风湿关节炎患者，并且某些是致命性的） 胃肠道异常：腹痛，消化不良，呕吐，胃炎，恶心 肝胆异常：肝脂肪变性 皮肤和皮下组织异常：皮疹，红斑，瘙痒 肌肉骨骼、结缔组织和骨异常：肌肉骨骼疼痛，关节痛，肌腱炎，关节肿胀良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）：非黑色素瘤皮肤癌 全身性异常和给药部位症状：发热，疲劳，外周水肿 与接受5mg每天两次的患者相比，接受托法替布治疗10mg每天两次的患者中观察到剂量依赖性不良反应，包括以下各项：带状疱疹感染、严重感染和NMSC。

本品不良反应主要为胃肠道反应，表现为胃痛、胃烧灼感、恶心，少数出现严重不良反应包括胃溃疡、出血、甚至穿孔。头晕、皮疹、白细胞数轻度下降、血清转移酶微升等较少见。

（1）对本品过敏者禁用。 （2）消化性溃疡、严重肝肾功能损害、阿司匹林引起哮喘者禁用。 （3）孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用。

活性成份：枸橼酸托法替布。 化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐

本品主要成份为：芬布芬。其化学名称为：3-（4-联苯羰基）丙酸。分子式：C16H14O3分子量：254.28

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色

本品为胶囊剂。

严重感染 在接受托法替布治疗的类风湿关节炎患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒、BK病毒和李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。 也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。 避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益： 患有慢性或复发性感染 曾有结核病接触史 具有严重或机会性感染史 曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游 患有可能使其易于受感染的基础病症 使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。 也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。 感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。针对淋巴细胞减少症，建议根据[用法用量]项下淋巴细胞计数标准停药和进行监测。 结核病 开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。 开始托法替布给药之前，应该对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。 在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。 应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。 在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。 病毒再激活 在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本患者中风险似乎更高。 恶性肿瘤及淋巴增生性疾病 在患有获得成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）之外的某种已知恶性肿瘤的患者中开始治疗之前或者考虑在发生恶性肿瘤的患者中继续进行托法替布治疗时，要考虑托法替布治疗的风险和获益。在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤（见不良反应）。 在七项类风湿关节炎的临床对照研究中，前12个月药物暴露期间，在接受托法替布 联用或不联用DMARD治疗的3328例患者中，诊断出了11例实体癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰剂联用或不联用DMARD治疗的809例患者中的实体癌和淋巴瘤病例均为0。在使用托法替布治疗类风湿关节炎患者的长期扩展研究中也观察到了淋巴瘤和实体癌。 2期B阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218例使用托法替布治疗的患者中观察到5例（2.3％）EB病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111例环孢霉素治疗组患者中为0例。 在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。 非黑色素瘤皮肤癌 在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。 胃肠道穿孔 在类风湿关节炎患者中进行的托法替布临床研究中已报道了胃肠道穿孔事件，但JAK抑制作用在这些事件中所起的作用不明。在这些研究中，许多类风湿关节炎患者正在接受非甾体类抗炎药物（NSAID）背景治疗。 胃肠道穿孔风险可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）应该慎用托法替布。应该对新发腹部症状的患者及时进行评价，以便及早识别胃肠道穿孔（见不良反应）。 实验室检查异常 淋巴细胞异常 在12个月的治疗期间，在药物暴露一个月时，出现托法替布治疗相关性初始淋巴细胞增多，随后逐渐下降，平均绝对淋巴细胞计数大约比基线低10％。淋巴细胞计数低于500细胞/mm3时引起严重感染的发生率增加。 避免在淋巴细胞计数低（即低于500细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。在发生确定性淋巴细胞绝对计数低于500细胞/mm3的患者中，不建议使用托法替布治疗。 在基线时以及之后每3个月对淋巴细胞计数监测一次。基于淋巴细胞计数建议的剂量调整参见用法用量。 中性粒细胞减少症 与安慰剂相比，托法替布治疗与中性粒细胞减少症（低于2000细胞/mm3）的发生率增加有关。 避免在中性粒细胞计数低（即ANC低于1000细胞/mm3）的患者中开始托法替布治疗。对于出现ANC持续处于500-1000细胞/mm3的患者，中断托法替布给药直至ANC大于或等于1000细胞/mm3。在出现ANC小于500细胞/mm3的患者中，不推荐使用托法替布治疗。 在基线时以及治疗4-8周后监测中性粒细胞计数，此后每3个月监测一次。基于ANC结果建议的剂量调整参见用法用量。 贫血 避免在血红蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中开始托法替布治疗。在治疗时出现血红蛋白水平低于8g/dL或血红蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，应该中断托法替布治疗。 在基线时以及治疗4-8周后监测血红蛋白，此后每3个月监测一次。基于血红蛋白结果建议的剂量调整参见用法用量。 肝酶升高 与安慰剂组相比，托法替布治疗与肝酶升高的发生率上升有关。这些异常大多数出现于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治疗的研究项目中。 建议对肝功能检查项目进行常规监测，迅速调查肝酶升高的原因，以识别潜在的药物性肝损伤病例。如果怀疑出现药物性肝损伤，则应中断托法替布给药直至排除此诊断结果。 血脂升高 托法替布治疗与血脂参数的升高呈剂量依赖性，包括总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇。一般在6周内观察到最大影响。LDL/HDL胆固醇比值无临床相关变化。这些血脂参数升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。 应该在开始托法替布治疗约4-8周后进行血脂参数的评估。根据临床指导原则对患者进行高脂血症管理。 疫苗接种 避免活疫苗接种与托法替布给药同时进行。活疫苗接种和托法替布治疗开始之间的间隔应符合目前关于免疫抑制药物的疫苗接种指南。 一例患者在接种减毒活疫苗（Zostavax）16天后，开始托法替布（5mg，每天两次）治疗2天后发生了水痘带状疱疹病毒疫苗株感染。该患者未接触过水痘病毒，因为该患者在基线检查时没有既往水痘感染史和没有抗水痘抗体。患者在停用托法替布并使用标准剂量的抗病毒药物治疗后恢复。 在开始托法替布治疗之前，要依照现行的免疫指导原则对免疫法进行更新。 糖尿病患者用药 由于糖尿病患者人群中的感染发生率通常较高，因此治疗糖尿病患者时应谨慎。 肾功能损伤 中度和重度损伤 与接受托法替布治疗的肾功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度和重度肾功能损伤患者的托法替布血药浓度更高。因此在中度或重度肾功能损伤患者中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤 轻度肾功能损伤患者不需要调整剂量。 肝功能损伤 重度损伤 尚未在重度肝功能损伤患者中研究托法替布；因此，不建议重度肝功能损伤患者使用托法替布。 中度损伤 与接受托法替布治疗的肝功能正常患者相比，接受托法替布治疗的中度肝功能损伤患者的托法替布血药浓度更高[见药代动力学]。升高的血药浓度可能会增加某些不良反应的风险。因此，在中度肝功能损伤患者中，建议调整托法替布剂量（见用法用量）。 轻度损伤 轻度肝功能损伤患者不需要调整托法替布的剂量。 乙型或丙型肝炎血清学 尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学检查结果呈阳性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。

同其他非甾体抗炎药有交叉过敏反应。