每片含环磷酰胺50mg、人参茎叶总皂苷50mg

吉林海通制药有限公司

国药准字H22024086

抗肿瘤药。本品适用于恶性淋巴瘤﹑多发性骨髓瘤﹑淋巴细胞白血病﹑神母细胞瘤，骨外骨肉瘤，横纹肌肉瘤,小儿横纹肌肉瘤，卵巢癌，肺癌，乳癌以及各种恶性淋巴瘤。

用于儿童白血病、淋巴瘤患者的尿酸水平控制，这些患者已经存在高尿酸血症或具有高肿瘤负荷，存在肿瘤化疗后引起肿瘤细胞溶解进而导致继发性的血浆尿酸水平升高的风险。

口服。成人常用量:一次1片，一日3～4次。

本品的推荐剂量为0.20mg/kg，每日一次，稀释后静脉输注30分钟给药，连续给药5天，不推荐用药超过5天或给药超过一个疗程。

儿童人群：

由于不必要调整剂量，故推荐剂量为0.2mg/kg/日

特殊人群：

肝肾功能受损的患者：不需要调整剂量。

复溶操作

本品必须用包装内提供的溶剂进行复溶。

每瓶1.5mg拉布立海用1ml溶剂复溶，轻轻旋动混合，请勿振摇或旋涡混合。

给药前用肉眼检查，若可见不溶性微粒或产品变色，应弃去。

进一步稀释和给药：

请勿静脉推注给药.

将所需剂量的本品复溶溶液，用0.9％无菌氯化钠溶液稀释成总体积为50ml。

请不要在复溶或输注过程中使用过滤器。

复溶或稀释后的溶液应在2-8℃条件下保存。

复溶或稀释24小时后未使用的药物溶液应弃去。

本品应在经过血液系统恶性肿瘤化疗培训的内科医生监督下使用。

使用本品不需要对进行细胞毒化疗的时间和计划作任何改变，

本品溶液输注时间应不少于30分钟，本品溶液应通过与化疗药物不同的管路进行输注，以防发生任何可能的药物不相容反应，如果不可能使用单独的管路，在输注本品前后至少用15ml生理盐水冲洗管路进行输注。

不应使用任何葡萄糖溶液稀释本品。以防发生任何可能的药物不相容反应。

1.骨髓抑制为最常见的毒性,白细胞往往在给药后10～14天最低,多在第21天恢复正常,血小板减少比其他烷化剂少见;常见的副反应还有恶心﹑呕吐。严重程度与剂量有关。

2.环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎,大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。

3.当大剂量环磷酰胺(按体重50mg/kg)与大量液体同时给予时,可产生水中毒,可同时给予呋塞米以防止。

4.环磷酰胺可引起生殖系统毒性,如停经或精子缺乏,妊娠初期给药可致畸胎。

5.长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。

6.复方环磷酰胺可减轻严重免疫抑制。

7.用于白血病或淋巴瘤治疗时,易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。

8.少见的副作用有发热﹑过敏﹑皮肤及指甲色素沉着﹑粘膜溃疡﹑谷丙转氨酶升高﹑荨麻疹﹑口咽部感觉异常或视力模糊。

以下严重的不良反应在处方信息的其他章节中有详细的叙述。

*速发过敏反应（见注意事项）

*溶血（见注意事项）

*高铁血红蛋白血症（见注意事项）

临床试验

由于临床试验是在众多不同条件下进行的，所以在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率直接相比较，且可能不能准确反映实际的发生率。

以下数据反映了在265名儿童和82名成人中拉布立海的暴露情况，患者来自一项活性药物对照试验（试验1）、两项对照试验（试验2和3）和一项无对照的安全性试验（N=82），其他数据来自一项扩展试验项目中的356例患者，该人群仅采集了严重不良反应数据，在这703例患者中，63％为男性，年龄中位数为10岁（从出生后10天到88岁），患者中包括73％的白种人、9％的非洲人、4％的亚洲人和14％的其他/未知人种。

在这347名患者中，无论不良反应的严重程度如何，均进行了评价，最常见的不良反应(发生率10％)为呕吐(50％) 、发热(46％)、恶心(27％) 、头痛(26％)、腹痛(20％)、便秘(20％、腹泻(20％)、黏膜炎(15％)和皮疹(13％)。在试验1中，即一项活性药物对照试验冲，下列不良反应的发生率在使用拉布立海的受试者中比使用别嘌呤醇的受试者中更高:呕吐、发热、恶心、腹泻和头痛。尽管在两个给药组中皮疹的发生率相似，但仅有拉布立海给药组的--名患者报告了严重皮疹。

在成年患者中进行了包括-项活性药物对照试验(试验4)和4项支持性试验的进一步研究。 在这些试验中，434例成年患者[58％男性，42％女性;年龄中位数为56岁(分布从18岁到89岁) ; 52％白种人，7％非洲人，14％亚洲人和28％其他/未知人种接受了拉布立海治疗。

这434例患者中，275例患有白血病、淋巴瘤或实体瘤并存在高尿酸血症和肿瘤溶解综合征(TLS)风险的患者在非盲临床试验中被随机分组接受拉布立海单药治疗或别嘌呤醇单药治疗或接受两者联合治疗(试验4)。

在试验4中，拉布立海治疗组中所有与药物相关的各等级不良反应的发生率为4.3％，拉布立海/别嘌呤醇联合治疗组为5.4％，别嘌呤醇治疗组为1.1％。表格1中列出了试验4各给药组的患者不良反应发生率。

表格1-试验4中各给药组特定不良反应的患者发生率

★根据NC-CTC3.0版对事件进行报告和分级，以MedDRA 10.1版首选术语为准。

★在任何拉布立海给药组中总发生率≥10％,以及拉布立海给药组与别嘌呤醇给药组的发生率差异≥5％的不良反应。

★在试验4中，4.3％拉布 立海治疗组患者和1.1％拉布立海/别嘌呤醇治疗组患者发生了超敏反应。超敏反应的临床表现包括:关节痛、注射部位刺激、外周水肿和皮疹。

在随机试验(试验1和试验4)中，接受拉布立海和接受别嘌呤醇治疗的患者下列严重不良反应的发生率差异≥2％:肺出血、呼吸衰竭、室上性心律失常、缺血性冠状动脉疾病、腹部和胃肠道感染。

在上述这些临床试验中接受拉布立海治疗的887例患者中，速发过敏反应、溶血反应、高铁血红蛋白血症的发病率均<1％。

免疫原性

与所有治疗性蛋白一样，本品也具有潜在的免疫原性。拉布立海会诱导机体产生抗药抗体来结合拉布立海，井且在体外某些情况下抑制拉布立海的活性(见[注意事项] )。

在针对血液恶性肿瘤儿童患者进行的临床试验中，经定量ELISA测定， 24/218 (11％)的患者在给予拉布立海后28天产生了抗体。

在患有血液系统恶性肿瘤且未经治疗的成人患者中进行的半定量免疫测定结果显示，有47/260(18％)的患者抗拉布立海免疫球蛋白G (IgG) 呈阳性，21/260 (8％)的患者抗拉布立海中和IgG呈阳性，井且16/260 (6％)患者在接受5天拉布立海治疗后的14天至24个月期间抗拉布立海免疫球蛋白E (IgE) 呈阳性。

测得的抗体应答发生率高度依赖于检测方法的灵敏度和专属性，这些尚未得到全面的评估。此外，一种检测方法中观察到的抗体阳性的发生率可能受几个因素的影响，包括血清取样、时间以及方法学、合并用药和基础疾病。由于上述这些原因，无法客观合理地比较拉布立海抗体的发生率与其他药品抗体的发生率。

上市后经验

当适用时应用以TCIOMS发生率:非常常见≥10％;常见≥7％和<10％;不常见≥0. 7％和<1％;罕见≥0.01％和<0. 7％;非常罕见<0.01％;未知(不能从现有数据中估计)。

血液和淋巴系统反应

不常见:葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症引起的溶血，高铁血红蛋白血症

免疫系统反应

常见:过敏反应，主要包括皮疹和荨麻疹

报告有鼻炎、支气管痉挛、低血压、速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。

神经系统反应

不常见:惊厥。(根据关键临床试验评估得出 此频率)频率未知:肌肉不自主收缩。

孕妇及哺乳期妇女禁用。

对拉布立海或辅料成分有速发过敏反应或严重超敏反应史的患者禁用本品。

使用拉布立海导致溶血反应或高铁血红蛋白血症的患者禁用本品。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症和其他已知可导致溶血性贫血的细胞代谢性疾病患者禁用本品。

环磷酰胺50mg,人参茎叶总皂苷50mg。

化学名称：拉布立海

拉布立海是一种转基因的酿酒酵母菌株产生的重组尿酸氧化酶，编码拉布立海CDNA克隆自一种黄曲霉菌菌株，它是一种由相同亚基聚集合成的四聚体蛋白，每个亚基是由一条含301个氨基酸的单链多肽构成，其分子量约为34KDa。

本注射液的全部辅料为：

粉末：丙氨酸、甘露醇、十二水合磷酸二钠、二水合磷酸二钠、二水合磷酸二氢钠，

溶剂：泊洛沙姆188、注射用水。

白色或类白色疏松块状物或粉末。

粉末：白色至类白色冻干状物或粉末， 溶剂：无色澄明溶液。

1.下列情况应慎用:骨髓抑制﹑有痛风病史﹑肝功能损害﹑感染﹑肾功能损害﹑肿瘤细胞浸润骨髓﹑有泌尿素结石史﹑以前曾接受过化疗或放射治疗。

2.用药期间须定期检查白细胞计数及分类﹑血小板计数,肾功能(尿素氮 肌酐消除率),肝功能(血清胆红素﹑谷丙转氨酶)及血清尿酸水平。

3.肾功能损害时,环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。

4.白血病﹑淋巴瘤病人出现尿酸性肾病时,可采用以下的方法预防:大量补液﹑碱化尿液及(或)给予别嘌醇。

5.当肿瘤细胞浸润骨髓或以往的化疗或放射治疗引起严重骨髓抑制,环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。

6.如有明显的白细胞减少(特别是粒细胞减少)或血小板减少,应停用复方环磷酰胺片。

7.对诊断的干扰:本品可使血清胆碱酯酶减少,血及尿中尿酸水平增加。

速发过敏反应

本品的安全性和有效性仅在每日一次，连续给药5天的单疗程条件下进行了确证。

拉布立海和其他蛋白一样，可能会在人体内引起过敏反应，包括速发过敏反应和/或潜在致命的速发过敏反应性休克。临床研究中，接受本品治疗的患者中速发过敏反应的发生率<1％。这可在包括首次给药在内的治疗期间的任何时候发生。这些反应的体征和症状包括支气管痉挛、胸痛和胸闷、呼吸困难、缺氧、低血压、休克和荨麻疹。患者应该被密切地监控是否发生速发过敏反应。一旦患者出现严重的过敏反应，应立即并永久地停止使用本品，井予以适当的治疗。溶血

葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的患者中禁用本品，因为过氧化氢是尿酸转化生成尿囊素的一种主要副产物。在使用拉布立海的患者中有报告溶血的发生。临床研究中，<1％的接 受本品治疗的患者会发生溶血，严重的溶血反应发生在本品开始使用后的2~4天。发生溶血的患者应立即并永久停止使用本品。应采用适当的患者监测和支持措施(例如，输液支持)。使用本品之前，对葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的高危患病(例如:拥有非洲或地中海地区血统的患者)进行筛查。高铁血红蛋白血症

在使用拉布立海的患者中有报告高铁血红蛋白血症的发生。临床研究中，<1％的接 受本品治疗的患者会发生高铁血红蛋白血症。这些包括需要医疗支持措施干预的严重低氧血症病例。目前还不清楚对于细胞色素bs还原酶(旧称高铁血红蛋白还原酶)或其它具有抗氧化活性的酶类缺乏的患者，发生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血的风险是否更高。确定为高铁血红蛋白血症的患者应立即并永久停止使用本品。应采取适当的监测和支持措施(如，输液支持，给予亚甲蓝)。实验室样品的处理程序

在室温条件下，本品会导致血液/血浆/血清样品中的尿酸发生酶促降解，可能会导致血浆尿酸测定结果偏低。为了防止体外尿酸降解，必须按照以下特殊的样品处理程序进行操作。

必须分析血浆中的尿酸。血液采集应使用预先冷却且加有肝素抗凝剂的试管中。将用于尿酸测定的血浆样品迅速浸入冰水浴中。必须在预先冷却(4C)的离心机中离心制备血浆样品。最后，血浆样品必须在冰水浴中保存，并在血样采集后4小时内测定尿酸。其他注意事项

有特应性变态反应病史的患者使用本品时应小心。

目前对于再次接受本品的患者，尚无足够的资料推荐多疗程使用。在接受本品治疗的患者和使用过本品的健康志愿者中可检测到本品特异抗体。

使用本品可降低血浆尿酸水平直至低于正常水平，通过这种机理减少由于高尿酸血症导致尿酸结晶在肾小管中的沉积而发生肾衰竭的可能。肿瘤溶解也能导致高磷血症、高钾血症和低钙血症。拉布立海对于治疗这些异常并不直接有效。因此在治疗期间应对患者进行严密监视。本品对骨髓增殖性疾病所致的高尿酸血症的治疗效果尚不清楚。