5mg*7粒

和记黄埔医药(苏州)有限公司

国药准字H20180016

本品单药适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR )治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌(mCRC)患者。

结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes'C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。其治疗的无病生存期（DFS）不亚于5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸联合方案（5-FU/LV）。卡培他滨单药或其他药物联合化疗均不能延长总生存期（OS），但已有试验数据表明在联合化疗方案中卡培他滨叫5-FU/LV改善生病生存期。医师在开具处方使用卡培他滨单药对Dukes’C期结肠癌进行辅助治疗时，可参考以上研究结果。用于支持该适应症的数据来自国外临床研究（见【临床试验】部分内容）。

结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。

乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西紫杉醇联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。

乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类药）的转移性乳腺癌患者。耐药的定义为治疗期间疾病继续进展（有或无初始缓解），或完成含有蒽环类药物的辅助化疗后6个月内复发。

胃癌：卡培他滨适用于不能手术的晚期或者转移性胃癌的一线治疗。

本品需在有经验的抗肿瘤医生指导下使用。 推荐剂量和服用方法 每次5mg (1粒，每粒含5mg呋喹替尼)，每日1次；连续服药3周，随后停药1周(每4周为一个治疗周期)。本品可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。 治疗时间 持续按治疗周期服药，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 剂量调整 在用药过程中医生应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停用本品。剂量调整应遵循先暂停用药再下调剂量的原则。 暂停用药后，如不良反应在1周内恢复至≤1级，则继续按原剂量服用:如2周内恢复至≤1级，建议在医生指导下调整剂量：第一次调整剂量至每日4mg (4粒，每粒含1mg呋喹替尼) :第二次调整剂量至每日3mg (3粒，每粒含1mg呋喹替尼) ;若每日3mg仍不耐受，则永久停药。剂量调整总体原则见表1:最常见的手足皮肤反应(或掌跖红肿疼痛综合征）的剂量调整原则详见表2。 特殊患者人群 肝功能不全患者 目前无针对肝功能不全患者的研究数据，临床研究显示服用本品可能出现转氨酶升高，轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能不全患者禁用本品。 肾功能不全患者 临床研究中排除了中重度肾功能不全(肌酐清除率<50mL/min)患者，因此目前尚无针对此类中重度肾功能不全患者的临床数据，临床研究显示服用本品可能出现蛋白尿，故肾功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肾功能，在III期临床研究PRESCO中，轻度肾功能不全(肌酐清除率<80mL/min)患者共91例，占21. 9％;其中呋喹替尼组61例，结果显示，轻度肾功能不全患者与全部患者相比，总体安全性特征与全部患者无明显差异。故轻度肾功能不全患者无需调整起始剂量，中度肾功能不全患者需在医生指导下慎用本品,并严密监测肾功能，重度肾功能不全患者禁用本品。 儿童患者 目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者的临床数据，不建议服用本品。 老年患者 建议者年期者应在医生指导下镇用本品，无需调整起始剂量，具体详见老年用药。

推荐剂量：每日2.5g/m2，连用2周，休息1周。每日总剂量分早晚2次于饭后半小时用水吞服。如病情继续恶化或产生不能耐受的毒性时应停止治疗。治疗中剂量调整：本品所引起的毒性有时需要做对症处理或对剂量进行调整（停药或减量）。一旦减量，以后不能再增加剂量。以下是对毒性进行剂量调整时的推荐剂量（根据加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性标准）。1级：维持剂量。2级：第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按维持剂量的100%进行下一疗程治疗。第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第三次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。第四次出现：永久停止治疗。3级：第一次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的75%进行下一疗程治疗。第二次出现：停止治疗，直到恢复至0-1级水平时，按推荐剂量的50%进行下一疗程治疗。第三次出现：永久停止使用。4级：永久停止治疗。;如停药后需继续治疗，则应考虑到病人的最大益处，且在毒性症状恢复至0-1级水平时以推荐剂量的50%进行使用。特殊人群的剂量调整：肝功能不全：对肝转移引起的轻度至中度肝功能不全的病人所进行的本品药代动力学研究表明，无须对这类病人作剂量调整。肾功能不全：尚未对肾功能不全者（指血清肌酐升高）进行本品药代动力学研究。儿童：尚未在儿童中进行本品的疗效与安全性研究。老年人：无须作剂量调整。但老年人（65岁以上）比年轻人更易对卡培他滨产生毒性，故应对其进行密切监测。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由呋喹替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性总结 呋喹替尼的安全性总结基于来自577名在随机双盲安慰剂对照临床研究中接受研究药物的患者数据，包括一项II期转移性结直肠癌的随机双盲安慰剂对照FRESCO研究(呋喹替尼组278例、安慰剂组137例)、一项I期转移性结直肠癌的随机双盲安慰剂对照研究(呋喹替尼组47例、安慰剂组24例)、一 项II期非小细胞性肺癌的随机双盲安慰剂对照研究(呋喹替尼组61例、安慰剂组30例)。上述三项研究中共有386例患者接受呋喹替尼治疗，191例患者接受安慰剂治疗。 三项安慰剂对照的临床研究中，呋喹替尼组戀者的所有级别的药物不良反应发生率为97.4％，最常见(发生率>20％)的药物不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、发声困难、出血、转氨酶升高、甲状腺功能检查异常、腹痛/腹部不适、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹泻、感染、血胆红素升高以及食欲下降。 在接受呋喹替尼治疗的患者中，3级或以上的药物不良反应发生率为51.3％，常见(发生率>2％)的23级的药物不良反应为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、血小板计数降低、肝脏功能异常、血胆红素升高、腹痛/腹部不适、腹泻、疲乏/乏力、食欲下降以及出血。 临床研究中的不良反应转移性结直肠癌 呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的不良反应信息主要来自一项随机、双育、安慰剂对照、多中心的I期临床研究(FRESCO)和一项随机、双育、安慰剂对照、多中心的II期临床研究. FRESCO是在二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合最佳支持治疗(BSC)与安慰剂联合BSC的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的I期临床研究。该研究排除了有严重活动性出血、未控制的活动性感染、活动性消化道潰疡、未愈合的周肠穿孔或消化道痍的患者、妊娠及哺乳期妇女、中重度肾功能不全等患者。共416 例患者按照2:1比例随机接受了呋喹替尼(5mg) 或安慰剂治疗(安慰剂组1例患者随机但未接受治疗) ;每4周为一周期，连续服药3周(每日1次口服)停药1周。共有278例患者服用呋喹替尼Smg治病，中位治疗时间为3.7个月 (范围: 0.1~21.9个月) 。总体上本品在推荐剂量下耐受性良好。 本研究中，呋喹替尼组患者的所有级别的药物不良反应发生率为97.1％，最常见(发生率≥20％）的不良反应为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、出血、发声困难、转氨酶升高、腹痛、腹部不适、血胆红素升高、甲状腺功能检查异常、感染、腹泻、疲乏/泛力、食欲下降、口腔黏膜炎、体重降低、便潜血以及血小板计数下降。 在接受呋喳替尼治疗的患者中，3级或以上的药物不良反应发生率为55.0％。常见(发生率>2％)的>3级的不良反应为高血压、手足皮肤反应、蛋白尿、血小板计数降低、腹痛/腹部不适、肝脏功能异常、血胆红素升高、腹泻、疲乏/泛力以及食欲下降。 在接受呋喹替尼治疗的患者中，9.0％的患者因不良反应而永久停药，32.4％的患者因不良反应而暂停用药，22.3％的患 者因不良反应而减量用药。 在接受呋喹普尼治疗的患者中发生率25％的所有分级的不良反应和>2％的>3级的不良反应汇总见表3。 在接受呋喹替尼治疗的患者中发生率<5％的不良反应为血淀粉酶升高(4.3％) 和肛部痛(3.6％)。 另有一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的a期临床研究在71例(呋喹替尼组47例，安慰剂组24例)二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中完成，结果显示其安全性特征与FRESCO研究基本一致。 特定的不良反应描述 呋喹替尼的特定不良反应信息来自于上述的三项随机双言安慰剂对照研究，其中共计386例患者接受了呋喹替尼治疗，191 例患者接受了安慰剂治疗。在接受呋喹替尼治疗的患者中常见(发生率>1％)的严里的物不良反应主要为出血、肝脏功能异常、肿部感染以及高血压。 出血 在三项随机双育安慰剂对照研究中，呋喹替尼组患者的出血事件的发生率为30.3％。呋喹替尼组患者的大多数(28.2％)出血事件的严重程度为1-2级，最常见(发生率25％)的包括:消化道出血(10.9％)，血尿(10.6％)及鼻衄(7.5％)。其中，≥3级出血事件的发生率为2.1％，包括:消化道出血(1.6％) 及略血(0.5％) .呋喹替尼组患者中有致命结局的出血事件报告，涉及呼吸道和消化道，其中在FRESCO研究中的发生率为0.7％.安慰剂组出血事件的发业案为15.7％;我少3级出血事件发生率为0.5％ (略血)，无致命结局的病例报告。 转氨酶升高及肝脏功能异常 在三项随机政有发明刻对照研究呋喹替尼组患者的转氨酶升高及肝脏功能异常的发生率分别为29.8％和6.5％,其中，≥3级转风酶升高及肝脏功能异常的发生率分别为1.3％和3.4％。安慰剂组的转氨酶升高及肝脏功能异常的发生率分别为15.2％和2.6％;其中，≥3级转氨酶升高的发生事为2.1％。两组均无药物性肝损伤的病例报告。 感染 在三项随机双育安慰剂对照研究中，呋喹替尼组患者的感染的发生率为25.1％。其中，大多数(20.2％)感染为1-2级，最常见(发生率>5％)的是上呼吸道感染(10.9％) 和尿路感染(8.0％) :≥3 级感染的发生率为4.9％，主要为下呼吸道/肺部感染(1.8％) .致命结局的肺部感染在FRBSCO研究中的发生率为0.7％。安慰剂组感染的发生率为14.1％;其中，2≥3 级感染的发生率为0.5％，无致命结局的病例报告。 高血压 在三项随机双盲安慰剂对照研究中，呋喹替尼组患者的高血压的发生率为55.4％.其中，大多数(33.4％) 高血压为1-2级，3级高血压的发生率为22.0％， 无4级高血压或高血压危象的病例报告。安慰剂组高血压的发生率为14.1％;其中，3级高血压的发生率为2.1％。

已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。 既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。

同其他氟尿嘧啶药物一样，卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者。 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。 卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。 联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。 对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

对本品任何成分过敏者禁用。 严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔、消化道瘘患者禁用。重度肝肾功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。

已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。 既往对氟嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟尿嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。 卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者。 卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。 卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30mL/分）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。 对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

本品主要成份为呋喹替尼。 化学名称: 6-(6,7-二 甲氧基喹唑啉-4-氧)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酸胺 分子式: C21H19N3O5 分子量: 393.39

本品主要成为卡培他滨。

本品内容物为白色至类白色粉末。

双凸，长方形桃色包衣片，除去包衣后显白色。一面有XELODA字样，另一面有500字样。

临床研究中观察到本品可能增加出血的风险，引起的出血主要包括消化道出血、血尿、鼻衄、略血、齿龈出血等:涉及消化道和呼吸道的出血有致命结局的病例报告(见[不良反应))。 临床医生用药时应密切关注出血风险，需常规监测嶴者的血常规和凝血指标，尤其对在治疗期间服用抗凝剂(如华祛林)的患者，需增加凝血指标如国际标准化比值(INR)的监测频率。一且患者出现需要紧急医学干预的出血迹象，应考虑永久停用本品(见(用法用量] )。 对于本品用药前有潜在出血风险的患者，如话化部分凝血活酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT) 超出1.5倍正常值上限、大手术后一个月内等，应慎用本品。对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的患者不建议使用本品。 感染 临床研究中观察到本品可能增加感头的风险，最常见的是上呼吸道感染和尿路感染，其中肺部感染有致命结局的病例报告(见[不良反应] )。 对于本品用药前有严重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能开始服用本品。在治疗期间发生3级及以上的感染时，需暂停本品直至感染得到有效控制。 转氨酶升高及肝脏功能异常 临床研究中观察到本品可能引起转氨酶升高、血胆红素升高及肝脏功能异常，多数为1-2级， 尚未有药物性肝损伤的报告(见[不良反应] )。 在本品用药前需检测肝功能(转氨酶和胆红素)，治疗期间需常规监测肝功能。当惠者在用药期间出现23级转氨酶升高或有临床指征时，应根据情况及时暂停、减量或永久停用本品，积极实施保肝处理并严密监测肝功能，监 测频率可增加至每周或每两周次，直至转氨酶恢复到1級或用药前水平(见[用法用量] )。 因本品尚无肝功能不全患者的临床数据，故肝功能不全患者应慎用本品。 高血压 临床研究中观察到本品可能增加高血压的风险，多为1-2级， 无4级高血压或高血压危象发生(见[不良反应] )。 临床研究中，高血压多在服药后10天左右出现，经过常规降压治疗通常可得到良好的控制。3级的高血压经过积极降压处理或剂量调整后基本能恢复至1級或用药前水平。 在本品用药前需将患者血压控制至理想水平(<140/90 mmHg)治疗期间需常规监则血压，前三个周期每周一次，以后每周期一次，有临床指征时可增加血压测量频率。

手足皮肤反应

在临床研究中观察到本品可能增加手足皮肤反应的风险，主要为1-2级(见[不良反应])。

在临床研究中，手足皮肤反应多在服药后第一个周期内出现，3级的手足皮肤反应经过对症治疗及剂量调整后基本可以得到缓解或减轻。手足皮肤反应相关的剂量调整详见[用法用量]。

蛋白尿

在临床研究中观察到本品可能增加蛋白尿的风险，主要为1-2级，无肾病综合征的发生(见[不良反应] )。

临床研究中，蛋白尿多在服药后20天左右出现，3级的蛋白尿经过剂量调整及积极对症处理基本能恢复至1级或用药前水平。

本品用药期间，患者需定期检查尿常规，如发生蛋白尿应及时就医。当本品用于肾功能不全患者时，应密切监测尿蛋白。胃肠穿孔或瘘管形成胃肠穿孔或瘘管形成是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。在临床研究中观察到服用本品后胃肠穿孔或瘘管形成的发生率均为0.8％，其中≥3级胃肠穿孔和胃肠道瘘的发生率分别为0.8％和0.5％。安慰剂组胃肠穿孔的发生率为0.5％;无胃肠道瘘的病例报告。两组均无致命结局的病例报告。

在本品治疗期间，需严密关注伴消化道浸润或既往有胃肠穿孔病史的患者，如出现胃肠穿孔需立即永久停用本品，并及时救治。胃肠穿孔往往伴有特征性的症状，如突发的上腹部剧烈疼痛，呈持续性刀割样或烧灼样痛，很快护散到全腹等。

对于存在未愈合的胃肠穿孔或消化道瘘的患者，不建议使用本品。

动脉血栓

在临床研究中观察到服用本品引起动脉血栓的发生率为0.5％，其中包括I例致命结局的脑梗死的病例报告。

在本品治疗期间，需严密关注有动脉血栓高风险因素( 包括老龄、高血压、糖尿病、心肌缺血及梗死、脑缺血及梗死等)的患者，一旦出现动脉血栓或卒中需立即停用本品。

对既往存在动脉血栓或卒中的患者，需慎用本品。可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

临床研究中尚未观察到可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，但同类产品有相关报道。RPLS的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随高血压。RPLS的诊断需要脑部磁共振成像(MRI)证实。对于疑似RPLS的患者，建议永久停用本品并控制高血压，对其他医学症状采取支持性医学措施。

伤口愈合延迟

抗血管生成类药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见，建议对治疗期间需接受大手术的患者暂停使用本品。在大手术后，经临床医生判断伤口完全愈合后方可恢复本品治疗。

对驾驶和操纵机器的影响

目前尚无关于本品对驾驶或操纵机器的能力影响的研究。如果患者在本品治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在合理用药范围，应及早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺）。必要时需降低给药剂量（见【用法用量】）。 脱水：必须预防脱水，并且在脱水出现时及时纠正。病人出现厌食、虚弱、恶心、呕吐或腹泻时早期即可出现脱水。脱水可能导致急性肾功能衰竭，特别是肾功能不全的患者，或与卡培他滨合并应用肾毒性药物的患者。在这些情况下，已有肾功能衰竭并导致死亡的报告当出现2 级(或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱水。直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对不良事件的发生，调整给药剂量是必要的。 已观察到的卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史患者中这些不良事件可能更常见。 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏：已将与5-FU相关的罕见的非预期重度毒性（例如口腔炎、腹泻、粘膜炎症、中性粒细胞减少症和神经毒性）归结于DPD活性缺乏。DPD（一种涉及氟尿嘧啶降解的酶）活性低或缺乏患者发生氟尿嘧啶所致重度、危及生命或致死性不良反应的风险增加。尽管DPD缺乏无法准确测定，对于DPYD基因位点有某种纯合性或某种复合杂合性突变的患者（基于实验室检测）会导致DPD活性完全或接近完全缺乏，发生危及生命或致死性毒性的风险最高，故不应接受本品治疗。对于DPD活性完全缺乏的患者，尚未证实任何安全剂量。 对于本品获益大于风险（考虑到备选的非氟嘧啶类化疗方案的适合性）的DPD部分缺乏患者，治疗时必须极其谨慎，开始时大幅降低剂量，之后频繁监测，并根据毒性调整剂量。 在接受卡培他滨治疗的未能确认DPD缺乏的患者中，可能发生表现为急性药物过量的危及生命毒性。如发生2-4级急性毒性，必须立刻终止治疗。应根据观察到毒性的发生时间、持续时间和严重程度的临床评估考虑永久终止。