0.1g(按C29H31N7O计)

江苏豪森药业集团有限公司

国药准字H20133200

-用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；

-用于治疗不能切除和／或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者；

用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料。中国人群数据有限。

用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

-用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和／或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者。

-用于治疗骨髓增生异常综合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者

-用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM)，无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者

-用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)。

-用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

本品适用于治疗以下成年患者: 国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS）， 慢性粒-单核细胞白血病(CMML) 按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30％伴多系发育异常。

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。

甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用．并饮一大杯水。

通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。

不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。

应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。详见说明书。

1.首个治疗周期

对于所有患者，不考虑基线血液学实验室检查值如何，首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2，每天经皮下给药,共7天。给予患者预防用药,以预防恶心和呕吐。

首次给药前应当收集患者全血细胞计数、肝脏生化指标和血清肌酐值。

2.后续治疗周期

每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要患者持续受益，即可持续治疗。

应当监测患者的血液学缓解情况和肾脏毒性（见[注意事项])，可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。

3.基于血液学实验室检查值进行剂量调整

对于基线(治疗开始)WBC≥3.0x109/L、ANC≥1.5x109/L，且血小板≥75.0x109/L的患者，基于任何治疗周期的最低值计数，剂量调整如下：

对于基线计数为WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L或血小板<75.0x109/L的患者，剂量调整应当基于最低值计数和最低值时骨髓活组织检查细胞构成。如下文所述，除非下一个周期时细胞分化有明显改善(成熟粒细胞的百分比值高，ANC高于疗程起始时)，则应当继续使用当前治疗的剂量。

如果发生了二表中定义的最低值，如果随后WBC和血小板计数均比最低值增高>25％且正在升高，则下一个疗程应当在前一疗程开始后28天进行。如果前一个周期中，直至第28天时均没有观察到较最低值增加＞25％，应当每7天可评估计数。如果直至第42天时没有观察到25％增加，则患者随后应当接受计划剂量的50％进行治疗。

4.基于血清电解质和肾脏毒性进剂量调整

如果发生无法解释的血清碳酸氢盐水平水平降低至<20mEq/L，下一个疗程中剂量应当减少50％，类似地，如果发生无法解释的血尿素氮（BUN) 或血肌百升高，下一个周期应当延迟给药直至以上实验室值恢复至正常或基线，并且下个疗程的剂量应减少50％(见[注意事项])。

5.老年患者用药

已知阿扎胞苷及其代谢物基本上通过肾脏排泄，肾功能受损的患者对本品可能产生的毒性反应风险会更大一些。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此剂量选择时应谨镇，对肾功能进行监测可能有用(见[注意事项] 和[老年用药])。

* 6.药物配制*

本品是一种细胞质毒药物，正如其它有潜在毒性的化合物一样，处理和制备时应当谨慎。

本品复溶后药液如果接触皮肤。立即用肥皂和水充分清洗。如果接触了黏膜。应用清水充分清洗。

本品包装在单次使用小瓶中，不含任何防腐剂。每个小瓶中未使用的部分应当弃置。不要保存何未用部分供以后使用。

* 7.皮下注射给药指南*

本品每瓶应当使用4mL无菌注射用水复溶。稀释液应当缓慢注的至小瓶中，剧烈振摇或转动小瓶，直至获得均质悬浊液。混悬液应混浊，制备的混悬液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混悬液不得过滤，这样操作可能滤除活性成份。

用于即刻皮下给药的制剂：大于4ml的剂量应当均分至两支注射器中。产品可在室温下最长保存1小时，但是必须在复溶后1小时内给药。

用于延迟皮下给药的制剂：复溶药液必须保存在小瓶中或抽取至一支注射器中，

大于4mL的剂量应当均等分至两支注射器中。复溶后必须立即冷藏，当使用未经冷藏的注射用水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃ -8℃)下可保存最长达8小时，当使用冷藏(2℃ -8℃)注射用水复溶本品时，复溶药液在冷藏条件(2℃- 8℃) 下可保存最长达22小时。

从冷藏条件下取出后，在给药前30分钟内允许混悬液流平衡至室温。

皮下给药

为了提供均质混悬液，给药注射器內药液必需在给药前充分混悬。再混悬时，在手掌之间用力滚动注射器。直到形成均质，混浊的混悬液。

本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中，注射至两个不同部位。每次注射时轮换让射部位（大腿，腹部或上臂)。新的注射部位应当距离旧注射部位至少2.5cm，不得注射至触部，挫伤、发红或坚硬部位。

混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时；当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状，但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关，因此常难以明确它们的因果关系。

一般来说，包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好。大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件，但绝大多数为轻至中度，且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断。GIST研究中，4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗。详见说明书。

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应：

贫血，中性粒细胞减少和血小板减少（见[注意事项]）

肝性昏迷（见[注意事项]）

血肌酐升高，肾衰竭和肾小管酸中毒（见[注意事项]）

肿瘤溶解综合征（见[注意事项]）

最常发生的不良反应：恶心，贫血，血小板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少，瘀斑。

最频繁（>2％）导致临床干预的不良反应：

停药：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少。

暂停给药：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，发热，肺炎，中性粒细胞减少性发热。

剂量降低：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少。

1.临床试验中的不良反应

由于开展临床试验的条件差异很大，某药物在一个试验中所观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，同时也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。

所有数据来自于3项临床试验中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB 9221是一项支持治疗对照试验，研究CALGB 8921是一项单臂试验，研究AZAPHGL2003CL001是一项随机对照的国际多中心试验（见[临床试验]）。

研究CALGB 9221和CALGB 8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治疗，包括116名患者接受6个周期（约6个月）或更多周期的治疗以及60名患者接受大于12个周期（约一年）的治疗。数据主要来自于支持治疗对照试验和非对照试验（分别为n=150和n=70）。试验人群（n=220）为23~92岁（平均66.4岁），其中68％为男性，94％为白种人，并且患MDS或AML。

研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有较高MDS风险（主要是RAEB和RAEB-T亚型）的患者接受阿扎胞苷治疗。这些患者中，119名接受阿扎胞苷治疗6个或更多周期，63名接受阿扎胞苷治疗至少12个周期。该人群的平均年龄为68.1岁（范围从42~83岁），其中74％为男性，99％为白种人。

大多数患者接受75 mg/m2日剂量。

表1列出了研究CALGB 9221和CALGB 8921中接受阿扎胞苷皮下给药治疗的至少5％患者发生的不良反应，应当注意到阿扎胞苷治疗组与观察组相比治疗持续时间较长，这一点很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4个月，而观察组中平均时间为6.1个月。

表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治疗的至少5％患者发生的不良反应。与研究CALGB 9221和CALGB 8921相似，阿扎胞苷治疗持续时间（平均12.2个月）与支持治疗（平均7.5个月）相比较长。

采用阿扎胞苷皮下给药的研究CALGB 9221、CALGB 8921和AZAPHGL2003CL001中，随着阿扎胞苷剂量增加，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘和注射部位红斑/反应等不良反应的发生率有增加趋势。皮下给药治疗的前1~2个周期与后续周期相比，不良反应有更加显著的倾向，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/挫伤/反应、便秘、瘀点、头晕、焦虑、低钾血症和失眠。

在治疗周期中没有观察到任何不良反应频率增加。

总体而言，静脉与皮下给药研究之间不良反应描述相似。与静脉给药途径特别相关的不良反应包括输注部位反应（例如红斑或疼痛）和导管部位反应（例如感染、红斑或出血）。

阿扎胞苷给药的临床试验中，报告了发生率< 5％的以下严重不良反应（表1或2中未列出）：

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏，骨髓衰竭，全血细胞减少，脾肿大。

心脏疾病：心房颤动，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺骤停，充血性心肌病。

眼部疾病：眼出血

胃肠道疾病：憩室炎，胃肠道出血，黑便，直肠周围脓肿。

全身性疾病和给药部位疾病：导管部位出血，全身健康状态恶化，全身炎症反应综合征。

肝胆系统疾病：胆囊炎。

免疫系统疾病：过敏性休克，超敏反应。

感染和传染：肢体脓肿，细菌感染，蜂窝织炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌败血症，中性白细胞减少性败血症，链球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，败血症，感染性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染。

代谢及营养类疾病：脱水。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨痛加重，肌无力，颈痛。

良性、恶性及性质不明的肿瘤：皮肤白血病。

神经系统疾病：脑出血，惊厥，颅内出血。

肾脏和泌尿系统疾病：腰痛，肾衰竭。

呼吸、胸腔和纵隔系统疾病：咯血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。

皮肤和皮下组织疾病：坏疽性脓皮病，瘙痒性皮疹，皮肤硬结。

各种手术及医疗操作：胆囊切除术。

血管疾病：直立性低血压。

中国临床试验（MDS-002）

MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。

所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射（SC）剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名（77.8％）受试者完成至少4个治疗周期，50名（69.4％）受试者完成至少5个治疗周期，46名（63.9％）受试者完成6个治疗周期，39名（54.2％）受试者完成＞6个治疗周期。平均治疗周期数为8，每个治疗周期平均给药天数中位值为7天。平均每日处方剂量的中位值为75mg/m2。

所有72名受试者均报告了至少1例治疗中不良事件(TEAE)。按首选术语，最常见的治疗中不良事件（≥20％的患者）包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、便秘、发热、肺炎、恶心、牙龈炎、腹泻和呕吐。

表3：在至少20％患者中报告的治疗中不良事件（安全性人群）

70/72名(97.2％)患者报告了至少一例3级或4级TEAE。按首选术语，最见的治疗中3级或4级不良事件（≥10％的患者）包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、肺炎和上呼吸道感染。

52.8％（38/72）受试者发生至少1例治疗中严重不良事件。按首选术语，最常见的治疗中出现的严重不良事件（至少2例患者发生）如下：肺炎（15.3％）、发热性中性粒细胞减少（6.9％）、粒细胞缺乏、血小板减少和上呼吸道感染（5.6％），口腔出血和发热（4.2％）、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窝组织炎和肺部感染（2.8％）。

总之，中国受试者中阿扎胞苷的总体安全性特征与已知的阿扎胞苷安全性特征一致。

2.上市后经验

本品全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果 关系。

间质性肺病

肿瘤溶解综合征

注射部位坏死

Sweet综合征（急性发热性嗜中性皮肤病）

坏死性筋膜炎（包括死亡病例）

坏疽性脓皮病

对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。 禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

本品活性成份为甲磺酸伊马替尼。

本品活性成分为阿扎胞苷。 化学名称：4-氨基-1-β-D-呋核亚硝脲-s-三嗪-2（1H）-酮

分子式：C8H12N4O5

分子量：244

本品中所用辅料为甘露醇。

本品为深黄色至棕黄色双凸的薄膜衣片。

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

已有报道，本品治疗的患者有明显的左心室射血分数(LVEF)减少,以及充血性心力衰竭的症状。在动物实验中显示，c-Abl酶抑制剂能引起心肌细胞的强烈反应．大鼠的致癌性试验中，已有心肌疾病的报道。因此，对有心血管疾病危险或有心脏疾病的患者应严密监测，应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心衰症状应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。详见说明书。

1. 贫血，中性粒细胞减少和血小板减少

阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。多次监测全血细胞计数，以评估缓解和/或毒性，至少在每个给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后，基于血细胞最低值计数和血液应答调整后续周期的剂量（见[用法用量]）。

2.既往患有重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有潜在肝毒性，因而肝疾病患者用药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有广泛肿瘤负担，据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡，特别是在基线白蛋白< 30 g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者（见[禁忌]）。

尚未在肝损害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性，因为临床试验中排除了这些患者。

3.肾毒性

在接受阿扎胞苷静脉给药与用于非MDS的其它化疗药物联合治疗的患者中曾报告了不同程度的毒性反应，从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治疗的5名CML患者中发生了肾小管酸中毒，定义为血清碳酸氢盐降低至< 20 mEq/L伴碱性尿和低血钾（血清钾<3 mEq/L）。如果发生无法解释的血清碳酸氢盐降低<20 mEq/L或BUN或血肌酐升高，则应当减小剂量或暂停给药（见[用法用量]）。

肾损害患者发生肾毒性的风险可能增加。此外，阿扎胞苷及其代谢产物主要经肾脏排泄。

因而，应当密切监测肾毒性（见[用法用量]）。临床试验中排除了肾损害的MDS患者。

4.妊娠期用药

妊娠妇女使用本品时，可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中导致先天畸形。应建议育龄女性在接受阿扎胞苷治疗期间避免妊娠。目前尚未开展对妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好对照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用药期间妊娠，应告知患者本品对胎儿的潜在危害（见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

5.男性用药

应建议男性患者在接受阿扎胞苷治疗期间不宜生育）。动物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前经阿扎胞苷处理会导致交配的雌性动物胚胎流产率增加（见[药理毒理]）。

6.肿瘤溶解综合征

具有肿瘤溶解综合征风险的患者是指治疗前高肿瘤负荷的患者。对这些患者应进行严密监测并采取适当的预防措施。

7.对驾驶或操作机器能力的影响

未研究本品对驾驶或操作机器能力的影响。