1.0g

哈药集团生物工程有限公司

国药准字H20113398

非小细胞肺癌

本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者的治疗。

成人推荐吉西他滨剂量为1000mg/m2静脉滴注30分钟，每周一次，连续三周，随后休息一周，每四周重复一次。依据病人的毒性反应相应减少剂量。配制方法：每瓶（含吉西他滨200mg）至少注入0.9%氯化钠注射液5ml（含吉西他滨浓度≤40mg/ml），振摇使溶解，给药时所需药量可用0.9%氯化钠注射液进一步稀释，配制好的吉西他滨溶液应贮存在室温并在24小时内使用，吉西他滨溶液不得冷藏，以防结晶析出。高龄患者：65岁以上的高龄患者也能很好耐受。尽管年龄对吉西他滨的清除率和半衰期有影响，但并没有证据表明高龄患者需要调整剂量。儿童：未研究过儿童使用吉西他滨。

本品推荐剂量为静脉输注10mg/kg，每2周一次，每次输注需超过60分钟，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。本品最长使用不超过12个月。

因不良反应而进行的剂量调整

不推荐减少本品剂量。按表1所述暂停或中止给药，以管理不良反应。

特殊人群

肝损伤

轻度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在中度或重度肝功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，如经医生评估使用本品预期获益大于风险，需在医生指导下谨慎使用。

肾损伤

轻度和中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。本品在重度肾功能损伤患者中使用的安全性及有效性尚未建立，不推荐使用，如经医生评估使用本品预期获益大主风险，需在医生指导下谨慎使用。

儿童人群

尚未确立本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性，无相关数据。

老年人群

本品目前在老年患者(65 岁及以上)和年轻患者之间未发现总体安全性或疗效差异，无需进行剂量调整。

配制和给药

配制

在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。

请勿摇晃药瓶。

从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1 mg/mL和15 mg/mL之间。

丢弃部分使 用或空的药瓶。

输液的贮藏

本品不含防腐剂。

制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过：

2°C~8°C冰箱中24小时

室温25°C下4小时

请勿冷冻。不得振荡。

给药

输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2 或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。

不得采用相同输液线与其他药物合并用药。

血液系统：由于吉西他滨具有骨髓抑制作用，因此应用吉西他滨后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。消化系统：约2/3的病人发生肝脏氨基转移酶的异常，但多为轻度，非进行性损害，无需停药。肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别警慎（参见剂量和使用方法）。据报道，约1/3的病人出现恶心和呕吐反应，20%的病人需药物治疗，极少是剂量限制性毒性，并且很容易用抗呕吐药物控制。肾脏：近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状和血清肌酐与尿素氮的变化，然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。因此，对于已有肾功能损害的病人，使用注射用盐酸吉西他滨应特别谨慎（参见剂量和使用方法）。过敏：约25%的病人可有皮疹，10%的病人可出现瘙痒，通常皮疹轻度，非剂量限制性毒性，局部治疗有效，极少报道有脱皮，水泡和溃疡。滴注吉西他滨过程中，不到1%的病人可发生支气管痉挛，痉挛一般为轻度，且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗，已知对本药高度敏感的病人应严禁使用。有报告约10%的病人在用药后数小时内发生呼吸困难，这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻，几乎很少需要调整剂量，大多无需特殊治疗，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。其他：大约20%的病人有类似于流感的表现，大多症状较轻，短暂，且为非剂量限制性，仅1.5%的病人表现较重，发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状，咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。水肿/周围性水肿的发生率约为30%，部分病人可出现面部水肿。肺水肿的发生率约1%。水肿/周围性水肿常常由轻到中度、几乎不影响用药剂量，部分病人伴有局部疼痛、停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚，没任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。以下的不良反应亦常见报道，13%的病人脱发（常为轻度），10%病人嗜睡，8%病人腹泻，7%的病人有口腔毒性（主要为溃疡及红斑），6%病人有便秘。曾有低血压的病例报告，有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常，但无明确的表明是吉西他滨引起的心脏毒性。

以下不良反应讨论的详细内容请见说明书其他章节:

免疫介导性肺炎 (见[注意事項] -1.免疫介导性肺炎)。

免疫介导性性肝炎 (见[注意事項] -2. 免疫介导性肝炎)

免疫介导性结肠炎 (见[注意事項] -3.免疫介导性结肠炎)。

免疫介导性内分泌疾病 (见[注意事項]-4. 免疫介导性内分泌疾病)。

免疫介导性肾炎 (见[注意事項] -5.免疫介导性肾炎)。

免疫介导性皮肤反应 (见[注意事項] -6.免疫介导性皮肤反应 )。

其他免疫介导的不良反应(见[注意事項] -7.其他免疫介导的不良反立)。

感染(见[注意事項] -8.感染)

输液相关反应(见[注意事項]-9.输液相关反应)

临床试验经验

因临床试验实验的条件大不相同，--神葯物腦床武強中双測到的不良反立爰生率无法与男一神葯物腦床武隘中児測到的友生率直接比校，因此无法反映临床实际治疗中观察到的发生率。

注意事项下所述不良反应来自1889例接受度伐利尤单抗单药治疗的临床试验患者，包括下面三项研究: PACIFIC 研究(一项随机、安慰剂对照研究，入组475例III期NSCLC患者)、研究1108 (一项开放性、单臂、多队列研究，入组970例多种实体瘤患者)和另一项开放性单臂试验(入组444例转移性肺癌患者，本品尚未批准的适应症)。在所有研究中，本品以10 mg/kg的剂量静脉给药，每2周一次。在1889 例患者中，38％的患者暴露6个月或更长时间，18％的患者暴露12个月或更长时间。

以下数据来自入组PACIFIC研究的接受度伐利尤单抗治疗的II期NSCLC患者。

PACIFIC

PACIFIC研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在开始研究药物治疗前42天内完成含铂药物同步放化疗的II期NSCLC患者中评估了本品的安全性。共475例患者静脉注射给予10 mgkg本品，每2周一次。该研究排除了放化疗后发生疾病进展、研究开始后2年内患有活动性或既往自身免疫性疾病、或患有需要全身性免疫抑制治疗的医学疾病的患者(见[临床研究] )。

研究人群的特征为：中位年龄64岁(范围: 23~90岁)，45％为65岁或65岁以上的老年人，70％为男性，69％为白人，27％为亚洲人，75％为既往吸烟者，16％为目前吸烟者，51％的WHO体力状况为1。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92％接受的总放疗剂量为54 Gy~66 Gy。本品的中位暴露时间为10个月(范围: 0.2~12.6) 。

15％的患者因不良反应中止度伐利尤单抗治疗。导致中止度伐利尤单抗治疗的最常见不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎，有6％的患者发生。度伐利尤单抗治疗组29％的患者发生严重不良反应。至少2％患者报告的最常见严重不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎(7％)和感染性肺炎(6％)。<2％的患者发生致死性非感染性肺炎或放射性肺炎和致死性感染性肺炎，各组间发生率相似。最常见不良反应(≥20％的患者发生)有咳嗽、疲劳、非感染性肺炎或放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困难和皮疹。

兔疫原性

与所有治疗性蛋白质药物相同，本品具有潜在的免疫原性。对于抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，试验中检测到抗体(包括中和抗体)呈阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病。由于.上述原因，抗度伐利尤单抗抗体发生率与抗其它药物抗体发生率之间的比较可能有误导性。

在接受10mg/kg度伐利尤单抗每2周一次治疗且可评估抗药抗体(ADA)的1570例患者中，45例(2.9％) 患者的治疗中出现ADA检测为阳性。抗度伐利尤单抗的治疗中出现ADA的形成似乎对其药代动力学特征不具有临床意义的影响。检测ADA的患者数量不足以确定ADA是否会改变度伐利尤单抗的安全性或疗效。

对本品成份过敏的患者禁用。

无。

本品主要成分为盐酸吉西他滨、辅料为甘露醇、醋酸钠。

活性成份：度伐利尤单抗。度伐利尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达制备的抗程序性死亡受体-配体1 (PD-L1) 人源化单克隆抗体(IgG1 k型)。

辅料：L组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、a,a-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水

白色疏松块状物或粉末。

本品为澄清至乳浊，无色至微黄色液体。

警告：已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增大药物的毒性。吉西他滨可抑制骨髓，表现为白细胞和血小板减少及贫血。然而，由于骨髓抑制时间短，通常并不影响以后的用药剂量（参见用法用量及不良反应）。高敏反应：曾报告极个别病人发生过敏反应。注意：一般情况，接受吉西他滨治疗的病人需密切观察，包括实验室的监测，在出现药物毒性反应时，应能够及时处理。使用吉西他滨的病人应定期检查肝、肾功能，包括氨基转移酶和血清肌酐。对驾驶和操作机器能力的影响——据报道，责吉注射用盐酸吉西他滨可引起轻至中度的困倦。病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到经鉴定已不再倦怠。

1.免疫介导性肺炎

本品可导致免疫介导性肺炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。

监测患者是否出现非感染性肺炎体征和症状，通过放射影像学影像评价疑似非感染性肺炎患者。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2级)非感染性肺炎，则给予泼尼松1~2mg/kg/天或等效药物治疗，如出现更严重(3~4级)的非感染性肺炎，则给予泼尼松1~4 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，5％的患者发生了非感染性肺炎，包括3级(0.8％)、4级(<0.1％)和5级(0.3％)免疫介导性肺炎。中位发病时间为1.8 个月(范围: 1天~13.9个月)，中位缓解时间为4.9个月(范围: 0天~13.7个月)。

1889例患者中，1.5％的患者因非感染性肺炎导致中止度伐利尤单抗治疗。54％的患者非感染性肺炎得到缓解。1889 例患者中，3.5％需要接受全身性糖皮质激素治疗，2.5％需要接受高剂量糖皮质激素治疗(泼尼松≥40 mg/天或等效药物)，0.1％需要接受英夫利西单抗治疗。

与其他通常未在放疗后立刻开始度伐利尤单抗治疗的临床研究中的患者相比，PACIFIC研究中开始度伐利尤单抗治疗前42天内完成根治性放化疗的患者的非感染性肺炎(包括放射性肺炎)发生率较高(34％对比2.3％)。

PACIFIC研究中，度伐利尤单抗组的3级非感染性肺炎发生率为3.4％，5级非感染性肺炎发生率为1.1％。非感染性肺炎的中位发生时间为1.8 个月，中位持续时间为2.1个月(范围:3天~18.7个月)。非感染性肺炎导致6％的患者中止度伐利尤单抗治疗。在发生非感染性肺炎的患者中，47％的患者得到了缓解，21％的患者需要接受全身性糖皮质激素治疗，12％需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％ 需要接受英夫利西单抗治疗。

2.免疫介导性肝炎

本品可导致免疫介导性肝炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。在度伐利尤单抗治疗期间和中止度伐利尤单抗治疗后，监测患者是否出现肝炎体征和症状，包括临床生化监测。给予糖皮质激素治疗，如果出现2级或更高的ALT、AST和/或总胆红素升高，则给予泼尼松1~2 mg/kg/ 天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，12％的患者发生了肝炎，包括3级(4.4％)、4级(0.4％)和5级(0.2％)免疫介导性肝炎。中位发病时间为1.2个月(范围: 1天~13.6个月) 。1889 例患者中，0.7％的患者因肝炎中止度伐利尤单抗治疗，49％患者的肝炎得到缓解。2.7％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1.7％需 要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％需要接受麦考酚酯治疗。

3.免疫介导性结肠炎本品可导致免疫介导性结肠炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。

监测患者是否出现腹泻或结肠炎体征和症状。给予糖皮质激素治疗，如出现虫度(2级)或更严重(3~4级)结肠炎，则给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，18％的患者发生了腹泻或结肠炎，包括3级(1％)和4级(0.1％) 免疫介导性结肠炎。中位发病时间为1.4个月(范围: 1天~14个月)。1889 例患者中，0.4％的患者因腹泻或结肠炎中止度伐利尤单抗治疗。78％患者的腹泻或结肠炎得到了缓解。1.9％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1％需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1％需要接受其他免疫抑制剂(例如英夫利西单抗、麦考酚酯)治疗。

4.免疫介导性内分泌疾病

本品可导致免疫介导性内分泌疾病，包括甲状腺疾病、肾上腺功能不全、1型糖尿病和垂体炎/垂体功能减退症。

甲状腺疾病:在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征开始激素替代疗法或甲亢的医学处理。如出现甲状腺功能减退，继续度伐利尤单抗治疗，如出现甲状腺功能亢进，根据严重程度中断治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中(见[不良反应] )，11％的患者发生甲状腺功能减退，7％的患者发生甲状腺功能亢进，0.9％的患者发生甲状腺炎，包括3级(<0.1％)甲状腺炎。25％的患者在发生甲状腺功能减退之前出现过甲状腺炎或甲亢。

肾上腺皮质功能不全:监测患者是否出现肾上腺皮质功能不全临床体征和症状。如出现2级或更高级肾上腺皮质功能不全，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，0.7％的患者发生肾上腺皮质功能不全，包括3级肾.上腺皮质功能不全(<0.1％) 。0.4％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括0.1％需要接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。

1型糖尿病:监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见[用法用量])。

在临床研究入组的1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，<0.1％的患者发生1型糖尿病。中位发病时间为1.4个月。

垂体炎:如出现2级或更高级的垂体炎，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗( 见[用法用量] )。

在临床研究中接受度伐利尤单抗治疗的1889 例患者中，<0.1％的患者出现垂体功能减退症导致的肾上腺功能不全和尿崩症。

5.免疫介导性肾炎

本品可导致免疫介导性肾炎，定义为肾功能不全迹象，需要使用糖皮质激素治疗。

在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测患者是否存在肾功能检查异常。如出现中度(2级)或重度(3~4级)肾炎，则给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，6.3％的患者发生肾炎(报告为以下任何一种:肌酸酐或尿素升高、急性肾损伤、肾衰、肾小球滤过率降低、肾小管间质性肾炎、肌酐清除率降低、肾小球肾炎和肾炎)，包括3级(1.1％) 、4级(0.2％) 和5级(0.1％) 免疫介导性肾炎。中位发病时间为2个月(范围: 1天~14.2个月)。1889 例患者中，0.3％的患者因肾炎中止度伐利尤单抗治疗。50％患者的肾炎得到缓解。0.6％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，0.4％需要接受高剂量糖皮质激素治疗。

6.免疫介导性皮肤反应

本品可导致免疫介导性皮疹;本类其他产品已出现大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS) /中毒性表皮坏死松懈症(TEN) (见 [注意事项] 7-其他免疫介导的不良反应)。

监测是否出现皮疹症状和体征。如出现持续超过1周的中度(2级)皮疹或皮炎或重度(3~4级)皮疹或皮炎，则开始给予泼尼松1~2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应] )，26％的患者出现皮疹或皮炎，0.4％的患者出现白癜风。1889 例患者中，0.1％的患者因皮疹或皮炎中止度伐利尤单抗治疗。62％患者的皮疹得到缓解。2.0％的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括1％接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。

7.其他免疫介导的不良反应

本品可导致免疫介导的重度和致死性不良反应，这些免疫介导反应可能涉及任何器官系统。虽然免疫介导反应通常出现在度伐利尤单抗治疗期间，但中止度伐利尤单抗后也可能会出现免疫介导的不良反应。

如出现疑似的2级免疫介导不良反应，排除其他原因，并根据临床指征开始糖皮质激素治疗。如出现重度(3级或4级)不良反应，则给予糖皮质激素治疗，泼尼松1~4 .mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据反应的严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量])。如同时发生葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应，则评价是否是伏格特-小柳-原田综合征(VKH综合征)，该综合征已在本类其他产品中观察到，然后可能需要使用全身用类固醇激素治疗，以降低永久性失明的风险。

在1889例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率均低于1％:无菌性脑膜炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、心肌炎、肌炎和眼部炎症性毒性，包括葡萄膜炎和角膜炎(见[不良反应] )。本类其他产品已报告下述具有临床意义的免疫介导不良反应:大疱性皮炎、Stevens Johnson综合征(SJS) 1中毒性表皮坏死松懈症(TEN)、胰腺炎，全身性炎症反应综合征、横纹肌溶解、重症肌无力、組鈬鈿胞坏死性淋巴結炎、脉管炎、溶血性貧血、虹膜炎、脳炎、面部和外展神経麻痺、脱髄鞘、凡湿性多肌痛、自身兔疫性神径病、格林-巴利綜合征和VKH綜合征。

8.感染

本品可导致严重感染，包括致死病例。

监测患者是否出現感染体征和症状。如出現3级或更高级别感染，则暂停度伐利尤単抗治疗，并在临床上疾病稳定恢复治疗(见[用法用量] )。

在临床研究入组的1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见[不良反应])，43％的患者发生感染，包括3级(8％)、4级(1.9％)和5级(1％)感染。在PACIFIC研究中，最常见的3级或更高级别感染是感染性肺炎，有5％的患者发生。PACIFIC研究中，度伐利尤单抗治疗组患者(56％)的感染总发生率高于其他研究中的患者(38％)，这些研究中，在开始度伐利尤单抗治疗前通常未进行放疗。

9.输液相关反应

本品可导致严重或危及生命的输液相关反应。

监测输液相关反应体征和症状。根据严重程度中断、减慢输注速度或永久终止度伐利尤单抗治疗(见[用法用量] )。如出现1级或2级输液相关反应，则考虑在后续给药前使用预治疗。

在临床研究入组的1889 例各种癌症患者中(见[不良反应] )，2.2％的患者发生输液相关反应，包括3级(0.3％) 反应。

10.胚胎-胎儿毒性

基于本品的作用机制和动物研究数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成损害。动物生殖毒性研究表明，从器官形成期开始至分娩给予食蟹猴度伐利尤单抗会导致早产、流产和新生胎仔死亡率增加。告知孕妇本品对胎儿具有潜在风险。在本品治疗期间以及本品末次给药后至少3个月内，建议具有生育能力的女性采用有效的避孕措施(见[孕妇及哺乳期妇女用药] )。