40mg/4mL (10mg/ml)

S20180014

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

1.新诊断的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤，开始先与放疗联合治疗，随后作为辅助治疗。

2.常规治疗后复发或进展的多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。

推荐剂量 本品推荐剂量为3mg/kg，静脉注射每2周一次，每次持续60分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。 只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南（详见注意事项）。 特殊人群 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童的安全性和疗效。老年人群 老年患者(≥65 岁)无需调整剂量(参见药理毒理和药代动力学)。来自75岁或以上NSCLC患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肾损伤 根据群体药代动力学结果，轻或中度肾损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。 肝损伤 根据群体药代动力学结果，轻或中度肝损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度(总胆红素> 3倍UIN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。 给药方法 本品仅供静脉注射使用。在60分钟时间静脉输往本品。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2-1.2 μm)。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 本品可采用10 mg/mL溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液<9 mg/mL，0.9％)或注射用葡萄糖溶液(50 mg/mL，5％)稀释，浓度可低至1 mg/mL。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤的成人患者：

同步放化疗期

口服本品，每日剂量为75mg/m，共42天，同时接受放疗(6Gy分30次)。随后接受6个周期的本品辅助治疗。根据患者耐受程度可暂停用药，但无需降低剂量。同步放化疗期如果符合以下条件:绝对中性粒细胞计数≥1.5 x 10/L，血小板计数≥100x10/L，普通毒性标准(CTC) -非血液学毒性≤1级(除外脱发、恶心和呕吐)，本品可连续使用42天，最多49天。治疗期间每周应进行全血细胞计数。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 在不同肿瘤类型（n=2578，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌）汇总数据集中（纳武利尤单抗 3 mg/kg单药治疗），最常见的不良反应（≥ 10％）为疲劳（30％）、皮疹（17％）、瘙痒（13％）、腹泻（13％）和恶心（12％）。大多数不良反应为轻至中度（1级或2级）。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。 腹泻<13％)和恶心(12％)。大多数不良反应为轻至中度(玉级或2级》。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。 不良反应汇总表 纳武利尤单抗单药治疗患者(n=2578) 汇总数据集中报告的不良反应参见表2。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为:十分常见(≥1/10) ; 常见(> 1/100至< 1/10) ;偶见(≥1/1,000至< 1/100) ;罕见(≥1/10,000至< 1/1,000) :十分罕见(< 1/10,000) 。未知(.上市后数据尚无法预测)。在每* 发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。 临床研究和上市后报告 选定不良事件描述 以下信息反映了汇总的纳武利尤单抗单药治疗数据(来自黑色索瘤、鳞状和非鳞状NSCIC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌)。下 列免疫相米性不良反应的管理指南详见注意事项。 免疫相关性肺炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3 4％ (87/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有0.8％ (21/2578)和1.7％(44/2578)的患者报告。分别有0.7％ ( 19/2578)和<0. 1％ ( 1/2578)的患者报告了3级和4级病例。 这些研究中报告 了2例5级的病例 (<0.1％，2/2578) 。 至发生的中位时间为3.6个月(范围: 0.2-19.6) 。有31名患者(1.2％)需要永久你用纳武利尤单抗。60名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg (范围: 0.5-17.6), 中位给药持续时间为3.4周，(范围; 0.1-13.1)，有63名患者(72.4％) 病情缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围: 0.1*-96.7*> : *表示删失观察。 免疫相关性结肠炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，腹泻或结肠炎或排便频率增加的发生率为13.1％ (339/2578) 。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有8.5％ (220/2578) 和3.0％ (78/2578) 的病例。1.6％ (41/2578) 的3级病例。这些研究中未报告4级或5级病例。 至发生的中位时间为1.8个月(范围: 0.0-26.6) 。20名患者(0.8％) 需要永久停用纳武利尤单抗。49名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0 mg/kg (范围: 0.4-4.7) ，中位给药持续时间为2.4周(范围: 0.1-30.7) 。有296名患者|(88.1％)缓解，至缓解的中位时间为2.1周(范围: 0.1-124.4*) 。 免疫相关性肝炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中,肝功能检查异常的发生率为6.7％( 173/2578>.大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有3.5％ (91/2578)和1.2％ (32/2578)的病例。分别有1.6％ (41/2578) 和0.3％ (9/2578) 的3级和4级病例。这些研究中未报告5级病例。 至发生的中位时间为2.1个月(范围: 0.0-27.6)。27名患者(1.0％) 需要永久停用纳武利尤单抗。36名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.2 mg/kg (范围: 0.4-4.7) ，中位给药持续时间为2.6周(范围: 0.1-8.9) 。有132名患者(76.7％)缓解，至缓解的中位时间为5.9周(范围: 0.1-82.6*) 。 免疫相关性肾炎和肾功能障碍 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中， 肾炎或肾功能障碍的发生率为2.8％(71/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级,分别有1.6％(4 1/2578 )和0.7％( 18/2578)的患者报告。分别有0.4％ (11/2578) 和<0.1％ ( 1/2578)的患者报告3级和4级病例。这些研究中未报告5级肾炎或肾功能障碍病例。 到发生的中位时间为2.3个月(0.0-18.2) 。7名患者(0.3％) 需要永久停用纳武利尤单抗。|19名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.8mg/kg ( 范围; 0.5-3.6>，中位给约持续时间为2.9周(范围: 0.1-67.0) 。有42名患者(61.8％) 缓解，系缓解的中位时间为12.1 周(范围: (0.3-79.1*) 。 免疫相关性内分泌疾病 在接受纳武利尤单抗单约治疗的患者中，包括甲状腺功能减退或果状腺功能亢进在内的中状腺疾病的发生率为9.6％ 248/2578)。大多 数病例的亚重和成为1级山级，分别有4.2％( 107/2578)利5.4％ ( 139/2578)的病例报告。小于0.1％ (2/2578) 的3级甲状腺疾病病例报告。也报告了垂体炎(1例1级: 2例2级、5例了级和1例4级)、垂体功能减退(4例2级相I例了级)、肾1:腺功能不全(包括2级肾上腺皮质功能不全》(1 例1级: 9例2级利5例3级)、糖尿病(包括1型糖尿病) (3例2级和1例3级)和糖尿病酮症酸中毒(2例3级)。这些研究中未报告5级病例。 至这些内分泌病变发生的中位时间为2.8个月(范围: 0.3-29.1) 。了名患者(0.1％)需要永众停用纳武利尤单抗。18名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量),中位起始剂量为0.7 mg/kg(范围:0.4-2.2),中位给药持续时间为2.4周(范围0.1-51.1).有117名患若(42.9％)缓解。至缓解的中位时间范围为0.4-144.1*周。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，皮疹的发生率为26.4％ (680/2578) 。大多数病例的严重程度为1级，有20.1％ (518/2578)的病例报告。分别有5.1％ (131/2578)和1.2％ (31/2578)的2级和3级病例报告。这些研究中未报告4级或S级病例。 至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.0-27.9) 。8名患者(0.3％)需要永久停用纳武利尤单抗。28名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量》，中位起始剂量为0.9 mg/kg ( 范围; 0.4-2.8) ， 中位给药持续时间为1.9周(范围: 0.1-122.6) 。有428名患者(63.8％) 缓解，车缓解的中位时间为17.1周(0.1-150.0*) 。 观察到罕见的史帝文斯-約翰逊综合征( Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死忪解症(TEN)，其中部分患者出现了死亡结局(参见用法用量和注意事项)。 输液反应 在接受纳武利忙单抗单药治疗的患者中,包括过敏反应的超敏反应/输液反应的发生率为4.7％ (121/2578) ，包括6例3级病例和2例4级病例。 经典型霍奇金淋巴瘤_ (cHL)患者异体造血上组胞移植并发症 来白两个cIIL研究中有49例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有13/49例(26.5％) 报告了3级或4级急性移植物抗宿主病(GVHD). 3名(6％)患者报告有超急性移植物抗宿主病(Hyperacute GVHD)，其定义为在干细胞输液14天内发生急性GVHD。6例(12％)患者报告在移植后第一个6周内，发生需要类固醇消疗的发热性综合征，未确定感染原因，其中3例患者接受类固醇治疗后缓解。1例患若发生肝静脉闭寒病，死于GVHD和名种器官衰竭。49名患者接受纳武利尤单抗后，行9例(18.4％)死;于异体造血干细胞移梢并发症。这49名患者在异体造血十细胞移植后的中位随访期为5.6个月(范围: 0-19个月) 。 实验室异常 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水半加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下:贫血5.2％ (均为3级)、血小板减少1.0％、白细胞减少1.0％、淋巴细胞减少10.0％,中性粒细胞减少1.1％ ,俄性磷酸酶升高2.1％、AST升高2.7％、ALT升高2.2％，总肌!红米开高1.2％、肌酊升高0.9％、高血糖3.8％、低血糖1.0％、 淀粉酶升高3.5％、脂肪酶升高7.9％、低钠血症6.4％、高钾血症1.8％、低钟血症1.5％、高钙血症1.2％、高镁血症0.7％、低镁血症0.5％、低钙血症0.7％和高钠血症0. 1％。 免疫原性 全球患者数据: 与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗单药治疗3 mg/kg、2周一次用药、可进行抗药抗体评估的2232名患者中，287名患者(12.9％)治疗期间出现的药物相关抗药抗体阳性(经电化学发光法(ECL) 检测)。16名患者(0.7％)检测到中和抗体。 根据药代动力学和暴露效应分析，存在抗药抗体情况下没有疗效损失、毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。 中国患者数据: 作中国 CA209078和CA209077研究(参见药代动力学)中，接受纳武利尤单抗单药沽疗3mg/kg或者240mg固定剂量、2周一-次用药、可进行抗药抗体评估的309名患者中，23名患者(7.4％) 治疗中抗药抗体阳性，3名患者(1.0％) 有抗纳武利尤单抗的中和抗体。 中国临床研究 CA209078 在-项3期、随机、中国人群主导的开放性研究(CA209078)中评估了纳武利尤单抗了mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。总计504名 患者(其中包括451名中国患者)按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗3 mg/kg (n =338) 60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛(n= 166) 75 mg/m^2、3周一次。 Nivolumab 组最常报告(≥5％)的药物相关性AE为皮疹(11.6％)、疲劳(9.8％) 、ALT升高(9.5％)、AST升高(9.5％)、瘙痒(8.3％) 、食欲下降(7.4％) 和淀粉醇升高(6.2％)。 纳武利尤单抗组至未次给药后30天出现的、自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如K:贫血3.0％ (均为3级)，白细胞减少症1.5％、淋巴细胞减少4.3％、中性粒细胞减少1.5％、碱性磷酸酶升高1.8％、AST升高1.5％、 ALT升高1.2％、胆红索升高0.6％。 淀扮酶升高4.0％、脂肪酶升高5.1％、高钠血症0.3％、低钠血症7.4％、高钾血症0.9％、低钾血症0.9％、高钙血症2.5％、低钙血症1.8％、高镁血症2.5％、低镁血症0.3％。 纳武利尤单抗组最常报告的任何分级药物相关性选定AE的分类为皮肤(21.1％)肝脏(18.4％) 、内分泌(9.5％) 和肺(6.5％)。选定AE分类的大多数事件都可控制，当给予免疫调节药物(大多为全身性皮质类固醇)时可缓解。 CA209078研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

新诊断的多形性胶质母细胞瘤

表4是新诊断为多形性胶质母细胞瘤患者在同步化疗期和辅助治疗期的治疗出现的不良事件(在临床试验中并未判断因果关系)。

表4 本品和放疗:同步和辅助治疗期间出现的事件

极常见(>1/10)、常见(>1/100, <1/10)、不常见(>1/1,000, <1/100)CIOMS III

全身系统 TMZ +放疗

n= 288* TMZ辅助治疗

n=224

感染常见:不常见: 口腔念珠菌病，单纯疱疹，感染，咽炎，伤口感染 口腔念珠菌病，感染单纯疱疹，带状疱疹，流感样症状

血液和淋巴系统

常见

不常见: 白细胞减少，淋巴细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少

贫血，发热性中性粒细胞减少 贫血，发热性中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少

淋巴细胞减少，瘀班

内分泌

不常见: 类库兴氏综合征 类库兴氏综合征

代谢和营养

极常见:

常见:

不常见: 食欲减退

高血糖，体重降低

低血钾，碱性磷酸酶增加，体重增加 食欲减退

体重降低

高血糖，体重增加

精神

常见:

不常见: 焦虑，情绪不稳定，失眠

激越，情感淡漠，行为异常，抑郁，幻觉 焦虑，抑郁，情绪不稳定，失眠

幻觉，健忘

神经系统

极常见:

常见:

不常见: 头痛

头晕，失语，平衡障碍，注意力不能集中，意识模糊，意识减低，惊厥，记忆缺陷， 神经病，瞌睡，言语障碍，震颤

共济失调，认知障碍，言语困难，锥体外疾病，步态异常，轻偏瘫，感觉过敏，感觉减退，神经病(NOS)，周围神经病，癫痫持续状态 头痛，惊厥

头晕，失语，平衡障碍，注意力不能集中，意识模糊，言语障碍，轻偏瘫，记忆缺陷，神经病(NOS)，神经病，周围神经病感觉异常，瞌睡，震颤

共济失调，协调异常，步态异常，偏瘫， 感觉过敏，感觉障碍

眼

常见:

不常见: 视力模糊

眼痛，偏盲，视觉障碍，视力降低，视野缺损 视力模糊，复视，视野缺损

眼痛，眼干，视力降低

耳和迷路

常见:

不常见: 听力损害

耳痛，听觉过敏，耳鸣，中耳炎 听力损害，耳鸣

耳聋，耳痛，眩晕

心脏

不常见: 心悸

血管

常见:

不常见: 浮肿，下肢浮肿，出血

高血压，脑出血 下肢浮肿，出血，深静脉血栓形成

浮肿，周围性浮肿，肺栓塞

呼吸、胸和纵隔

常见:

不常见: 咳嗽，呼吸困难

肺炎，上呼吸道感染，鼻充血 咳嗽，呼吸困难

肺炎，鼻窦炎，上呼吸道感染，支气管炎

胃肠道

极常见:

常见:

不常见: 便秘，恶心，呕吐

腹痛，腹泻，消化不良，吞咽困难，口腔炎 便秘，恶心，呕吐

腹泻，消化不良，吞咽困难，口干，口腔炎

腹胀，大便失禁，胃肠道疾病(NOS)，胃肠炎，痔疮

皮肤和皮下组织

极常见:

常见:

不常见: 脱发，皮疹

皮炎，皮肤干燥，红斑，瘙痒

光敏反应，异常色素沉着，皮肤脱落 脱发，皮疹

皮肤干燥，瘙痒

红斑，异常色素沉着，出汗增加

肌肉骨骼和结缔组织

常见:

不常见: 关节痛，肌无力

背痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌病 关节痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌无力

背痛，肌病

肾和泌尿系统

常见:

不常见: 尿频， 尿失禁 尿失禁

排尿困难

生殖系统和乳腺

不常见: 阳痿 闭经，乳房痛，月经过多，阴道出血，阴道炎

全身和给药部位

极常见:

常见:

不常见: 疲乏

发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，面部浮肿，味觉异常

潮红，热潮红，无力，情况恶化，僵直，舌变色，嗅觉倒错，口渴 疲乏

发热、疼痛、过敏反应，放射损伤，味觉异常

无力，情况恶化，疼痛、僵直，牙病，面部浮肿，味觉异常

检查

常见:

不常见: SGPT升高

γ高谷氨酰转移酶升高，肝酶升高，SGOT升高 SGPT升高

一例随机分配在放疗组的患者接受了本品 + 放疗

实验室结果:观察到骨髓抑制(中性粒细胞减少和血小板减少)，这是大多数细胞毒 药物(包括本品)的剂量限制性毒性。合计同步化疗期和辅助治疗期中发生实验室异常和不良事件。有8%患者出现3级或4级中性粒细胞异常(包括中性粒细胞减少)事件;接受本品治疗患者中有14%出现3级或4级血小板异常(包括血小板减少)事件。

胶质瘤复发或进展的成人患者

临床试验中，最多发生的不良反应是胃肠道功能紊乱，特别是恶心(43%)和呕吐(36%);一般为1级或2级(轻中度)，具有自限性，或标准止吐药易于控制。重度恶心和呕吐发生率为4%。

其他经常报告的不良事件包括疲乏(22%)、便秘(17%)和头痛(14%)。还报告食欲减退(11%)、腹泻(8%)，皮疹、发热、无力和瞌睡发生率各为6%。不常见的(2%-5%)不良事件按发生率的递减次序为腹痛、疼痛、头晕、体重下降、不适、呼吸困难、脱发、僵直、瘙痒、消化不良、味觉异常，感觉异常和瘀点。

实验室结果:胶质瘤患者的3级或4级血小板减少和中性粒细胞减少的发生率分别为19%和17%。有8%和4%胶质瘤患者因此而住院和/或停止本品治疗。骨髓抑制是可以预见的(一般在开始几个周期的第21-28天)，通常在1-2周内迅速恢复。未发现有累积的骨髓抑制。曾有报道全血细胞减少、白细胞减少和贫血;淋巴细胞减少也很常见。

对临床试验中，人群的药代动力学进行的分析显示，达到中性粒细胞最低值的人数，女性101例，男性169例;血小板达到最低值人数，女性110例，男性174例。治疗的第一周期4级不良反应发生率女性高于男性，其中中性粒细胞减少(ANC <500 cells/mL)女性12%，男性5%;血小板减少(<20，000 cells/mL)女性9%，男性3%。在一组400例复发性神经胶质瘤受试者的数据中，治疗的第一周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为8%和4%;而4级血小板减少的发生率则分别为8%和3%。在另一个有288例受试者参加的、新近诊断的多行性成胶质细胞瘤试验中，治疗第一周期的4级中性粒细胞减少发生率，女性与男性分别为3%和0%;4级血小板减少发生率则分别为1%和0%。

本品上市期间，很少有机会性感染病例的报告，包括卡氏肺囊虫性肺炎。极少报告过多形性红斑、中毒性表皮坏死、斯一约二氏综合症和变态反应(包括过敏反应)病例。曾报告过问质性肺炎的罕见病例.在接受本品治疗患者中报告过骨髓增生异常综合怔(MDS)和继发的恶性疾病(包括髓细胞性白血病)的罕见病例。可导致再生障碍性贫血的全血细胞减少的报告很罕见。

在中国进行的临床研究中未出现非预期的不良事件，总体结果与国外报道的数据相似。

对活性成份或（成份）所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

1.对本品或达卡巴嗪(DTIC)过敏者禁用。

2.妊娠期禁用(见孕妇及哺乳期妇女用药)。

3.禁用于严重骨髓抑制的患者。

活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡 1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型）。 辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

主要组成成份：替莫唑胺。

澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

本品为硬胶囊剂，内容物为类白色至淡粉色或淡棕色粉末。

纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。 在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。 若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。

免疫相关性肺炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。 对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照2-4 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级（症状性）肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2 - 4 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性结肠炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎（参见[不良反应]）。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。 对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性肝炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。 对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 在一项晚期肝细胞癌研究中有262名患者接受了纳武利尤单抗治疗，其中23％感染HCV，25％感染HBV。慢性HBV感染患者需要同时应用有效的抗病毒治疗以维持病毒载量< 100 IU/mL。根据这些数据，给予HCV或有效抗病毒治疗的HBV感染患者应用纳武利尤单抗治疗的安全性特征与非感染患者相似。 免疫相关性肾炎或肾功能障碍 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。 对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性内分泌疾病 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全）、垂体炎（包括垂体功能减退）、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（参见[不良反应]）。 应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变（治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时）。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。 对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素代替治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇代替治疗。对于重度（3级）或危及生命（4级）的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。 对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素代替治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的（4级）垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。 对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性皮肤不良反应 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。 已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗。患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。 其他免疫相关性不良反应 在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1％的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）、格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、肌无力综合征、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）的病例报告。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 使用纳武利尤单抗中已经报告罕见的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症），其中一些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至专科部门进行评估并及时治疗。根据肌肉毒性严重程度，应暂停或停止纳武利尤单抗治疗，并开始适当治疗。 上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。 输液反应 已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应（参见[不良反应]）。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。 疾病特异性注意事项 非小细胞肺癌 基线体质状况评分≥ 2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外（参见[药物相互作用]和[临床试验]）。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。 控制钠摄入的患者 本品每毫升含0.1 mmol（或2.5 mg）钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应（参见[不良反应]），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

在一项治疗时间延长到42天的小规模试验中，接受本品和放疗合并治疗的患者是卡氏肺囊虫性肺炎的高危者。因此对于接受42天(最多为49天)合并治疗的全部患者需要预防卡氏肺孢子虫肺炎发生。在较长期的给药方案治疗期间，接受替莫唑胺治疗期间卡氏肺囊虫性肺炎发生率可能较高。不管何种治疗方案，都应密切观察替莫唑胺治疗的全部患者(特别是接受类固醇治疗患者)发生卡氏肺囊虫性肺炎的可能性。接受替莫唑胺治疗的患者可能会出现骨髓抑制，包括持续的全血细胞降低，可能导致再生障碍贫血，且在一些病例中导致了致命的结果。在一些病例中，如同时服用其他与再生障碍贫血有关的药物(包括卡马西平、苯妥英、复方磺胺甲恶唑)，会使评估更为困难。

止吐治疗

恶心和呕吐常与本品相关，服用本品前后可使用止吐药。指导原则为:新诊断多形性胶质母细胞瘤的患者:在开始接受替莫唑胺合并治疗前，建议采用止吐药预防;在辅助治疗期间，极力建议采用止吐药预防;神经胶质瘤复发或进展的患者:在以前治疗周期中出现过重度(3或4级)呕吐的患者需要止吐药治疗。

男性患者

服用替莫唑胺的男性患者应采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遗传毒性，因此在治疗过程及治疗结束后6个月之内，男性应避孕。由于接受替莫唑胺治疗有导致不可逆

不育的可能，在接受该治疗之前应冰冻保存精子。肝肾功能损害者

肝功能正常的病人与肝功能轻中度异常的病人药代动力学结果相似;严重肝功能异常(Child's Class III)或肾功能异常的患者尚无服用替莫唑胺的资料。根据替莫唑胺胶囊药代动力学特征，对于严重肝肾功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但应用时需倍加小心。