5mg(以瑞舒伐他汀计)

国药准字J20190008

本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。

本品也适用纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。

口服。本品常用起始剂量为5mg（即1片），一日1次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地

降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg（即2片），一日1次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。

本品每日最大剂量为20mg（即4片）。

本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。

肾功能不全患者用药

轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。

肝功能损害患者用药

在Child-Pugh评分不高于7的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在Child-Pugh评分8和9的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肝功能的评估。

没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。

人种

已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。

一般建议：

用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。

通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。

剂量推荐：

根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：

50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍

50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍

对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：

本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：

本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在国外对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4％。

不良事件的频率按如下次序排列：常见(发生率>1/100，<1/10)；少见(>1/1000，<1/100)；罕见(>1/1O000，<1/1000)；极罕见(<1/10000)。

免疫系统异常

罕见：过敏反应，包括血管神经性水肿。

神经系统异常

常见：头痛、头晕

胃肠道异常

常见：便秘、恶心、腹痛

皮肤和皮下组织异常

少见：瘙痒、皮疹和荨麻疹

骨骼肌、关节和骨骼异常

常见：肌痛

罕见：肌病和横纹肌溶解

全身异常

常见：无力

同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。

对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋白大多数来源于肾小管。约1％的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3％。在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。

对骨骼肌的影响：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。

在服用本品的患者中观察到肌酸激酶(CK)水平的升高呈剂量相关性：大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若CK水平升高(>5×ULN)，应中止治疗。

对肝脏的影响：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高;大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。

上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件：

肝胆系统疾病：极罕见：黄疸，肝炎；罕见：肝转氨酶升高。

肌肉骨骼系统疾病：罕见：关节痛

神经系统疾病：极罕见：多发性神经病

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应：西格列汀已知不良反应：在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。二甲双胍的已知不良反应：开始二甲双胍治疗后最常见（>5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。捷诺达在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。上市后经验：在捷诺达或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于捷诺达或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。过 敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性 出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背 痛。实验室检查：磷酸西格列汀：在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率（7.6%）与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/uL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/uL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。盐酸二甲双胍：在 二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12 水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。

本品禁用于：

·对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。

·活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氢酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限(ULN)的患者。

·严重的肾功能损害的患者(肌酐清除率<30ml/min)。

·肌病患者。

·同时使用环孢素的患者。

·妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：

1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。

2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。

对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。化学名称：(+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6（E）-庚烯酸}钙。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为粉红色薄膜衣片

西格列汀二甲双胍片(I)：本品为淡粉色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色

对肾脏的作用

在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿(试纸法检测)，蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。

对骨骼肌的作用

在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。

肌酸激酶检测

不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶(CK)，这样会混淆对结果的解释。若CK基础值明显升高(>5×ULN)，应在5-7天内再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值>5×ULN，则不可以开始治疗。

治疗前

和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病／横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括：

·肾功能损害

·甲状腺机能减退

·本人或家族史中有遗传性肌肉疾病

·既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的

·酒精滥用

·年龄>70岁

·可能发生血药浓度升高的情况

·同时使用贝特类

对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者CK基础值明显升高(>5×ULN)，则不应开始治疗。

治疗中

应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的CK水平。若CK值明显升高(>5×ULN)或肌肉症状严重并引起整天的不适(即使CK≤5×ULN)，应中止治疗。若症状消除且CK水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。

对无症状的患者定期检测CK水平是不需要的。

在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它HMG-CoA还原酶抑制剂与贝酸类衍生物(包括吉非贝

齐)、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用，可增

加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。

对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰(如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫)的患者，不可使用本品。

对肝脏的影响

同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和／或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。

对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。

人种

药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。

对驾驶车辆和操纵机器的影响

确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生眩晕。

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。

监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。

已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。

磷酸西格列汀

过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。

据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。

服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。

任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。

乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。

低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。

服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。

涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。

低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。

手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。

饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。

肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。

维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。

某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。

既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。

血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。