100mg

H20170238

本品适用于治疗以下成年患者:

国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS），

慢性粒-单核细胞白血病(CMML)

按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30％伴多系发育异常。

适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合症（MDS），包括按法国-美国-英国协作组分类诊断标准（FAB分型）分类的所有5个亚型[难治性贫血（RA）、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多（RARS）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-t）、慢性粒-单核细胞白血病（CMML）]和按MDS国际预后积分系统（IPSS）分为中危-1、中危-2及高危等级的MDS。

1.首个治疗周期

对于所有患者，不考虑基线血液学实验室检查值如何。首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2,每天经皮下给药，共7天，给予患者预防用药，以预防恶心和呕吐。

首次给药前应当收集患者全血细胞计数。肝脏生化指标和血清肌酐值。

2.后续治疗周期

每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要者持续受益，即可持续治疗。

应当监测惠者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项]),可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。

......

皮下给药

为了提供均质混悬液，给药注射器内药液必需在给药前充分混悬。再混悬时，在手掌之间用力滚动注射器，直到形成均质、混浊的混悬液。

本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中，注射至两个不同部位，每次注射时轮换注射部位(大腿,腹部或上臂)。新注射部位应当距离旧注射部位至少25cm，不得注射至触痛、挫伤、发红或坚硬部位。

混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时；当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。

本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐。

推荐两种给药方案：

给药方案一(3天给药方案)

地西他滨给药剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。

给药周期

每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。

依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药

如果经过前一个周期的地西他滨治疗，血液学恢复(中性粒细胞绝对计数[ANC]≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：

?恢复时间超过6周，但少于8周-给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m2，每8小时一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)；

?恢复时间超过8周，但少于10周—患者应进行疾病进展的评估(通过骨髓穿刺评估)，如未出现进展，给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m2，每8小时一次(33mg/m2/天，99mg/m2/周期)，然后在接下来的周期中,根据临床情况维持或增加剂量。

依据非血液学毒性进行的剂量调整或延迟给药

?在第一个地西他滨治疗周期后,如果出现以下非血液学毒性,暂停地西他滨用药直至毒性消失:1)血清肌酐≥2mg/dL;2)丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素≥2倍正常值最高上限(ULN);3)活动性或未控制的感染。

给药方案二(5天给药方案)

地西他滨的给药剂量为20mg/m2，连续静脉输注1小时，每天一次，连续5天。每4周重复一个周期。患者可预先使用常规止吐药。

如果出现骨髓抑制，后续治疗周期应推迟至血液学指标恢复(ANC≥1,000/μL，血小板≥50,000/μL)。如果出现非血液学毒性亦应参照方案一处理。

基于国外临床研究数据提示与3天给药方案相比，5天给药方案具有更好的耐受性。该方案已经在国外获得批准。中国人群应用经验有限。请主治医生根据中国患者自身状况选择合理给药方案。

静脉给药操作

地西他滨是细胞毒性药物，操作和配制地西他滨时应当小心。应当采用恰当的处理和处置抗肿瘤药物的手段。

本品应当在无菌条件下用10mL注射用水复溶；配制成每毫升约含5.0mg地西他滨，pH6.7~7.3的溶液。复溶后，立即再用0.9％NaCl注射液、5％葡萄糖注射液或乳酸林格氏液进一步稀释成终溶度为0.1-1.0mg/mL的溶液。建议即配即用。如复溶后15分钟未能使用，稀释液必须用2-8℃的冷输液配制,并在2~8℃(36℉~46℉)保存,最多不超过7小时。

只要溶液和容器允许，非口服给药的药品在给药前应检查可见异物和颜色。当出现可见异物或颜色变化，请勿使用。

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应:

-贫血,中性粒细胞减少和血小板减少(见[注意事项])

-肝性昏迷(见[注意事项])

-血肌酐升高,肾衰竭和肾小管酸中毒(见[注意事项])

-肿痼溶解综合征(见[注意事项])

最常发生的不良反应:恶心,贫血,血小板减少,呕吐,发热,白细胞减少,腹泻,注射部位红斑,便秘,中性粒细胞减少,瘀斑。

最频繁(>2％)导致临床干预的不良反应:

停药:白细胞减少,血小板减少,中性粒细胞减少。

暂停给药:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少,发热,肺炎,中性粒细胞减少性发热。

剂量降低:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少。

以下安全性数据主要来自国外临床研究。因为非白种人的数量不足，所以尚无法评价种族差异。最常见的不良反应：中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，虚弱，发热，恶心，咳嗽，淤点，便秘，腹泻，高血糖。 III期临床试验（D-0007）中，达珂治疗组最常见的（≥1％）需要临床干预的不良反应：停药-血小板减少，中性粒细胞减少，肺炎，鸟型分枝杆菌复合感染，心脏-呼吸骤停，血胆红素升高，颅内出血，肝功能异常。延迟用药-中性粒细胞减少，肺水肿，房颤，中枢系统感染，发热性中性粒细胞减少。剂量减少-中性粒细胞减少，血小板减少，贫血，嗜睡，水肿，心动过速，抑郁，咽炎。 不良反应信息讨论：达珂进行了2项单臂的II期研究（N=66和N=98）和1项以支持治疗为对照的Ⅲ期研究（N=83例接受了达珂治疗）。以下描述了在III期试验中，83例接受达珂治疗的MDS患者的不良反应情况。该研究中，达珂给药方案为15mg/m2静脉输注，每8小时1次，连续3天，每6周为一周期。接受中位治疗周期数为3（0-9）。 下表列出了达珂治疗组发生率≥5％且高于支持治疗组的所有不良事件(不论是否有因果关系)。III期MDS临床试验中，达珂治疗组发生率≥5％且高于支持治疗组的不良事件达珂组N=83例；支持治疗组N=81例。 血液和淋巴系统疾病： 中性粒细胞减少：达珂组75例（90％）；支持治疗组58例（72％）；血小板减少：达珂组74例（89％）；支持治疗组64例（79％）；贫血：达珂组68例（82％）；支持治疗组60例（74％）；发热性中性粒细胞减少：达珂组24例（29％）；支持治疗组5例（6％）；白细胞减少（无特殊说明）：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；淋巴结病：达珂组10例（12％）；支持治疗组6例（7％）；血小板增多：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。 心脏疾病：肺水肿（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。 眼睛疾病：视力模糊：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。 胃肠道疾病： 恶心：达珂组35例（42％）；支持治疗组13例（16％）；便秘：达珂组29例（35％）；支持治疗组11例（14％）；腹泻（无特殊说明）：达珂组28例（34％）；支持治疗组13例（16％）；呕吐（无特殊说明）：达珂组21例（25％）；支持治疗组7例（9％）；腹痛（无特殊说明）：达珂组12例（14％）；支持治疗组5例（6％）；口腔粘膜淤点：达珂组11例（13％）；支持治疗组4例（5％）；口腔炎：达珂组10例（12％）；支持治疗组5例（6％）；消化不良：达珂组10例（12％）；支持治疗组1例（1％）；腹水：达珂组8例（10％）；支持治疗组2例（2％）；牙龈出血水：达珂组7例（8％）；支持治疗组5例（6％）；痔疮：达珂组7例（8％）；支持治疗组3例（4％）；稀便：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）；舌溃疡：达珂组6例（7％）；支持治疗组2例（2％）；吞咽困难：达珂组5例（6％）；支持治疗组2例（2％）；口腔软组织疾病（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；唇部溃疡：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）；腹胀：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；上腹疼痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；胃食管返流性疾病：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）；舌痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。 全身性给药部位异常： 发热：达珂组44例（53％）；支持治疗组23例（28％）；外周水肿：达珂组21例（25％）；支持治疗组13例（16％）；僵直：达珂组18例（22％）；支持治疗组14例（17％）；水肿（无特殊说明）：达珂组15例（18％）；支持治疗组5例（6％）；疼痛（无特殊说明）：达珂组11例（13％）；支持治疗组5例（6％）；嗜睡：达珂组10例（12％）；支持治疗组3例（4％）；敏感（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组0例（0％）；跌倒：达珂组7例（8％）；支持治疗组3例（4％）；胸部不适：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）；间歇性发热：达珂组5例（6％）；支持治疗组3例（4％）；不适：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；捻发音（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；导管部位红斑：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；导管部位疼痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）；导管部位肿胀：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。 肝胆疾病：高胆红素血症：达珂组12例（14％）；支持治疗组4例（5％）。 感染和传染性疾病： 肺炎（无特殊说明）：达珂组18例（22％）；支持治疗组11例（14％）；蜂窝织炎：达珂组10例（12％）；支持治疗组6例（7％）；念珠菌感染：达珂组8例（10％）；支持治疗组1例（1％）；导管相关感染：达珂组7例（8％）；支持治疗组0例（0％）；泌尿道感染：达珂组6例（7％）；支持治疗组1例（1％）；葡萄球菌感染：达珂组6例（7％）；支持治疗组0例（0％）；口腔念珠菌病：达珂组5例（6％）；支持治疗组2例（2％）；鼻窦炎（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组2例（2％）；菌血症：达珂组4例（5％）；支持治疗组0例（0％）。外伤，中毒和与操作程序有关的并发症输血反应：达珂组6例（7％）；支持治疗组3例（4％）。擦破伤（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。 检查异常： 心脏杂音（无特殊说明）：达珂组13例（16％）；支持治疗组9例（11％）；血碱性磷酸酯酶升高（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组7例（9％）； AST升高：达珂组8例（10％）；支持治疗组7例（9％）；血尿素升高：达珂组8例（10％）；支持治疗组1例（1％）；血乳酸脱氢酶升高：达珂组7例（8％）；支持治疗组5例（6％）；血白蛋白降低：达珂组6例（7％）；支持治疗组0例（0％）；血碳酸氢盐升高：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；血氯化物降低：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；总蛋白降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）；碳酸氢盐降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）；血胆红素降低：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。 代谢和营养异常： 高血糖症（无特殊说明）：达珂组27例（33％）；支持治疗组16例（20％）；低蛋白血症：达珂组20例（24％）；支持治疗组14例（17％）；低镁血症：达珂组20例（24％）；支持治疗组6例（7％）；低血钾：达珂组18例（22％）；支持治疗组10例（12％）；低血钠：达珂组16例（19％）；支持治疗组13例（16％）；食欲降低（无特殊说明）：达珂组13例（16％）；支持治疗组12例（15％）；厌食症：达珂组13例（16％）；支持治疗组8例（10％）；高血钾：达珂组11例（13％）；支持治疗组3例（4％）；脱水：达珂组5例（6％）；支持治疗组4例（5％）。 骨骼肌肉及结缔组织疾病： 关节痛：达珂组17例（20％）；支持治疗组8例（10％）；肢体疼痛：达珂组16例（19％）；支持治疗组8例（10％）；背痛：达珂组14例（17％）；支持治疗组5例（6％）；胸壁痛：达珂组6例（7％）；支持治疗组1例（1％）；骨骼肌肉不适：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）；肌痛：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。 神经系统疾病：头痛：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；眩晕：达珂组15例（18％）；支持治疗组10例（12％）；感觉迟钝：达珂组9例（11％）；支持治疗组1例（1％）。 精神异常：失眠：达珂组23例（28％）；支持治疗组11例（14％）；意识模糊：达珂组10例（12％）；支持治疗组3例（4％）；焦虑：达珂组9例（11％）；支持治疗组8例（10％）。 肾和泌尿系统异常：排尿困难：达珂组5例（6％）；支持治疗组3例（4％）；尿频：达珂组4例（5％）；支持治疗组1例（1％）。 呼吸道，胸部和纵隔疾病：咳嗽：达珂组33例（40％）；支持治疗组25例（31％）；咽炎：达珂组13例（16％）；支持治疗组6例（7％）；肺湿罗音：达珂组12例（14％）；支持治疗组1例（1％）；呼吸音减少：达珂组8例（10％）；支持治疗组7例（9％）；低氧：达珂组8例（10％）；支持治疗组4例（5％）；罗音：达珂组7例（8％）；支持治疗组2例（2％）；后鼻流涕：达珂组48例（5％）；支持治疗组2例（2％）。 皮肤及皮下组织疾病： 淤血：达珂组18例（22％）；支持治疗组12例（15％）；皮疹（无特殊说明）：达珂组16例（19％）；支持治疗组7例（9％）；红斑：达珂组12例（14％）；支持治疗组5例（6％）；皮肤病损（无特殊说明）：达珂组9例（11％）；支持治疗组3例（4％）；瘙痒：达珂组9例（11％）；支持治疗组2例（2％）；脱发：达珂组7例（8％）；支持治疗组1例（1％）；荨麻疹（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组1例（1％）；面肿：达珂组5例（6％）；支持治疗组0例（0％）。 血管疾病：淤点：达珂组32例（39％）；支持治疗组13例（16％）；苍白：达珂组19例（23％）；支持治疗组10例（12％）；低血压（无特殊说明）：达珂组5例（6％）；支持治疗组4例（5％）；血肿（无特殊说明）：达珂组4例（5％）；支持治疗组3例（4％）。 重要不良反应讨论：III期临床试验中，达珂组发生率最高的3、4级不良事件是中性粒细胞减少（87％），血小板减少（85％），发热性中性粒细胞减少（23％）和白细胞减少（22％）。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）。（见

重要不良反应讨论：III期临床试验中，达珂组发生率最高的3、4级不良事件是中性粒细胞减少（87％），血小板减少（85％），发热性中性粒细胞减少（23％）和白细胞减少（22％）。骨髓抑制是最常见的导致减量、延迟用药和中断用药的原因。有6例患者出现与基础疾病相关的致死性事件以及可能与药物有关的骨髓抑制（贫血，中性粒细胞减少，血小板减少）。（见[注意事项]）

） 83例接受达珂治疗的患者，有8例因为不良事件永久性中止了治疗，而支持治疗组81例中只有1例。在这些试验中，65岁以上患者和年轻患者的安全性没有大的不同。安全性和有效性也没有明显的性别差异。未进行肝肾功能不全患者的研究。 接受达珂治疗的患者出现的严重不良事件（不论是否有因果关系）包括（非上表所列）：血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制，脾肿大；心脏疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心脏呼吸骤停，心肌病，房颤，室上性心动过速；胃肠道疾病：牙龈疼痛，上消化道出血；全身性和给药部位异常：胸痛，虚弱，粘膜炎症，导管部位出血；肝胆异常：胆囊炎；传染和感染：霉菌感染，败血症，上呼吸道感染，支气管肺曲霉菌病；憩室周围脓肿，呼吸道感染，肺部假单胞菌感染；鸟型分枝杆菌复合感染；外伤，中毒和与注射操作程序有关的并发症：注射部位疼痛，注射部位出血；神经系统异常：颅内出血；精神异常：精神状态改变；肾和泌尿系统异常：肾衰，尿道出血；呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸困难，咯血，肺渗出，肺栓塞，呼吸骤停，肺部块状阴影；变态反应：II期研究中已有对达珂超敏反应（过敏性反应）的报道。

禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。

禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

禁用于已知对地西他滨过敏的患者。

阿扎胞苷。

分子式:CaH2N4O3

分子量:244

本品中所用辅料为甘露醇。

本品主要成份为地西他滨，其化学名称为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮。

化学结构式：

分子式：C8H12N4O4

分子量：228.21

辅料：磷酸二氢钾、氢氧化钠。

本品为白色疏松块状物或粉末

本品为白色或类白色粉末或疏松块状物。

1.贫血,中性粒细胞减少和血小板减少

阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小板藏少。多次监测全血细胞计数,以评估缓解和/或毒性,至少在每给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后,基于血细胞最低值计数和血液应答调整后续周的剂量（见[用法用量])。

2.既往患有重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有潜在肝毒性,因而肝疾病患者用药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有广泛肿瘤负担,据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡,特别是在基线白蛋白<30g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[禁忌])。

尚未在肝损害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性,因为临床试验中排除了这些患者。

3.肾毒性

在接受阿扎胞苷静脉给药与用于非MDS的其它化疗药物联合治疗的患者中报告了不回程度的毒性反应,从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。另外,阿扎胞替

在达珂治疗过程中，会发生中性粒细胞减少症和血小板减少症，须进行全血和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量应按照\"用法用量\"中所述进行调整。医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药，以防治感染。在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。尚缺乏肝肾功能不全患者使用达珂的数据，因此这类人群应慎用。虽然代谢广泛，但细胞色素P450酶系统并不参与代谢。临床试验中，达珂不用于血清肌酐>2.0mg/dL，转氨酶超过正常值2倍，或血清胆红素>1.5mg/dL的患者。 实验室检查：应进行全血细胞和血小板计数以监测反应和毒性，保证在每个给药周期前至少达到最低限。在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐。