2mg

H20190034

癫痫，12岁以上儿童及成人的单药治疗，2岁以上儿童及成人的添加治疗，详见内包装说明书。

1.广泛性焦虑障碍；

2.糖尿病性外周神经病；

3.疱疹后神经痛；

4.纤维肌痛综合征；

5.癫痫的辅助治疗。

口服，可咀嚼或直接吞服，也可用少量的水溶解后服用。单药治疗 12岁以上患者本药单药治疗的初始剂量是25 mg，每日一次，连服2周 ；此后，每隔1-2周增加剂量，最大增加量为25-50 mg，直至达到最佳疗效，通常达到最佳疗效的维持剂量为100-200 mg/日，每日一次或分两次给药。详见内包装说明书。

本品可与食物同时服用，也可单独服用。 本品推荐剂量为每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日3次。 起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。 服用本品300mg/日，2-4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患。 如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。

肾功能损伤患者用药：由于不良反应呈剂量依赖性，且本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。肾功能损伤患者应根据肌酐清除率（CLcr）调整剂量，详见表1。应用该表时，需要估计患者的CLcr（单位为毫升/分）。CLcr（单位为毫升/分）可通过测定血浆肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft 和 Gault 方程进行计算。（详细见说明书）

1、很常见不良反应： （1）皮肤和皮下组织病变：皮疹。 （2）神经系统异常（在单药治疗临床试验中）：头痛。 （3）神经系统异常（在其他临床应用时）：嗜眠、共济失调、头痛、头晕。 （4）眼科疾病（在其他临床应用中）：复视、视力模糊。 （5）胃肠道异常（在其他临床应用时）：恶心、呕吐。 2、常见不良反应： （1）精神系统异常：攻击行为，易激惹。 （2）神经系统异常（在单药治疗临床试验中）：嗜睡、失眠、头晕、震颤。 （3）神经系统异常（在其他临床应用时）：眼球震颤、震颤、失眠。 （4）胃肠道异常（在单药治疗临床试验中）：恶心、呕吐、腹泻。 （5）系统症状和给药部位反应：疲劳。

一项双盲、安慰剂对照试验发现，165名局部发作型癫痫病人在原有治疗基础上加上普瑞巴林治疗（剂量为50、100、150、300和600mg/day，每日两次）。最大剂量时大部分患者的耐受性良好。头晕和嗜睡是最常出现的不良反应，600mg/day剂量组的发生率最高，头晕发生率为42%，嗜睡的发生率为29%。而安慰剂组这两种不良反应的发生率均为11%。大部分不良反应为轻到中度。8名患者因不良反应退出了试验，这些患者均是300mg/day和600mg/day剂量组的患者。泛发型焦虑症和社交恐怖症患者所进行的临床试验也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。

禁用于已知对拉莫三嗪和本品中任何成分过敏的患者。

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者禁用。

拉莫三嗪。

化学名称：(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸

分子式：C8H17NO2

分子量：159.23

本品为白色或类白色非刻痕片，表面可能有轻微斑点，细长、双凸，具有黑醋栗香味。一面印有“GSCL2”，另一面印有“5”。

本品为硬胶囊、内容物为白色至类白色粉末。

1、严重皮疹： （1）儿童患者：在美国和其他国家上市后经验中，罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为0.6%（6/952）。 （2）成年患者：超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率，以及对其他AEDs有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。 2、皮疹： （1）曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在拉莫三嗪片开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，曾罕见严重的。危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征和毒性上皮坏死溶解（TEN）的报道。儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。 （2）此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系： ①拉莫三嗪的初始剂量太高和随后增加的剂量超过推荐剂量。 ②同时应用丙戊酸钠。 ③同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的病人，他们在接受拉莫三嗪治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史病人的3倍。 出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用拉莫三嗪，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险。 3、过敏反应：也曾发生过敏反应，部分是致命的或威胁生命的。其中有些反应会引起临床上的多器官功能衰竭/障碍，包括肝功能异常和弥漫性血管内凝血的迹象。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、淋巴结病）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定另有病因，应停用本品。在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结病），出现以上任何症状均因立即报告医生。 4、急性多器官功能衰竭：在接受本品治疗的患者中观测到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在慈善用药和上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。大多数死亡与其他医疗事件伴随发生，包括癫痫持续状态、极重度脓毒血症和汉坦病毒症，因此难以辨别引起死亡的最初的原因。另外，在本品添加至AED治疗方案之后9-14天，3名患者（1名45岁妇女，1名3.5岁男孩和1名11岁女孩）出现了多器官功能障碍和弥漫性血管内凝血。所有患者均出现了皮疹，2名患者出现横纹肌溶解。2名儿童患者都合用了丙戊酸盐治疗，而成年患者合用了卡马西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者随后用支持性治疗得到恢复。 5、肾功能衰竭病人应慎用。 6、严重肝功能受损病人应谨慎用药。 7、已有血液系统功能障碍的报告，可能与过敏综合征有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。 8、自杀行为和意念： 患者、其看护人及家属应被告知AEDs增加自杀意念和行为的风险，并建议其监测抑郁体征和症状的出现或恶化、情绪或行为的任何非正常变化或自杀意念、行为或自残意念的出现。出现相关行为应立即报告医疗服务提供者。 9、双相障碍患者用药： 接受本品治疗双相障碍的患者应密切监测其临床恶化（包括出现新症状）和自杀行为，尤其是在疗程开始或剂量改变时。另外，曾有自杀行为或自杀意念的患者，以及在治疗开始之前表现出明显自杀意念的患者出现自杀意念或企图自杀的风险升高，在治疗期间应细心监测。 10、非细菌性脑膜炎：品治疗会增加出现非细菌性脑膜炎的风险。因为由其他原因引起的未治疗的脑膜炎可能出现严重后果，应对患者评价脑膜炎的其他原因并适当治疗。 12、与口服避孕药合用：有些含雌激素的口服避孕药会降低本品的血清浓度。对于多数服用本品的患者，开始或停止使用含雌激素的口服避孕药时有必要调整本品的剂量。在无活性药物的一周期间，本品的水平预期会升高，在该周末期会加倍。本品血浆水平增加会引起额外的不良反应，如头晕、共济失调和复视。 13、激素类避孕药： （1）激素类避孕药对本品片疗效的影响：研究表明炔雌醇/左炔诺孕酮（30μg/150μg）合剂可使本品的清除率升高约2倍，导致本品的水平降低。逐渐增加剂量后，要维持最大的疗效，在多数病例中需要增加本品的维持剂量（最多2倍）。 （2）本品片对激素类避孕药疗效的影响：16名健康志愿者中的药物相互作用研究表明，本品和一种激素类避孕药（炔雌醇/左炔诺孕酮）同时服用时，左炔诺孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黄体激素（LH）也发生改变（见药物相互作用）。这些变化对卵巢排卵活性的影响不明。但是，这些改变导致部分同时服用激素类药物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，应当告知病人如果出现月经周期的改变情况，如突发性出血，应尽早向医生报告。 14、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）生育力：在动物的生殖实验中，本品不损害生育力。本品对人类生育力的影响尚无经验。 （2）致畸性：本品是一种弱的二氢叶酸还原酶抑制剂。妊娠期母亲使用叶酸抑制剂治疗时，理论上有胎儿致畸的危险。但是，在动物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的剂量超过人类治疗剂量时并未有致畸作用。 （3）妊娠期：来源于几个前瞻性的妊娠研究档案的上市后资料记录了超过2000名处于妊娠前三个月的孕妇暴露于本品单药治疗下的数据。总体而言，这些数据并未表明会增加先天畸形的风险，尽管从有限的几个登记处获得的数据已报告有增加单纯唇裂的风险。与暴露本品后产生的其它缺陷相比，一个病例对照研究表明唇裂风险并未增加，本品联合用药的数据资料尚不足以评估伴随本品使用的其他制剂是否与出现畸形的风险有关。 与其他药物一样，只有在预期利益大于潜在风险的情况下，才可以使用本品。 妊娠期间的生理变化可能会影响本品的水平和/或治疗效果。已有在妊娠期间降低本品水平的报告。孕妇在使用本品进行治疗时，应保证适当的临床处理。 （4）哺乳期：有报道显示本品能够以高浓度进入乳汁，其结果可以导致婴儿的本品总水平近似达到母体的50%。因此，在某些母乳喂养的婴儿中，本品的血清浓度可能达到可以出现药理作用的水平。 15、儿童用药：2岁至12岁儿童，因为对儿童进行的相应的研究所获得的数据尚不充分，故无法推荐对于十二岁以下儿童进行单药治疗的剂量。 16、老年用药：本品的老年人药代动力学与年轻人没有明显区别，因此不需要对推荐方案进行剂量调整。 17、药物过量： （1）症状和体征：曾有急性摄入超过最大治疗剂量10-20倍的报告。药物过量会引起眼球震颤、共济失调、意识受损和昏迷等症状。 （2）处置：一旦发生药物过量，病人应住院治疗，并给予适当的支持疗法；如需要，应进行洗胃。

1.血管性水肿

上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口（舌、唇和牙龈）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。

既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时（如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]），血管性水肿的发生风险可能增加。

2.超敏反应

上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。

停用抗癫痫药物(AEDs)同所有抗癫痫药物一样， 普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用1周时间逐渐减停。

3.外周水肿

普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验（患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病）未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。

在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为6%和2%。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为0.5%和0.2%。

患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为3%（2/60)，8%（69/859)和19%（23/120)。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为0%（0/60)，4%（35/859)和7.5%（9/120)。

由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。

由于相关数据有限，纽约心脏病学会（NYHA）心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。

4.头晕和嗜睡

普瑞巴林可能引起头晕及嗜睡。应告知患者本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械等能力。

在对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为31%和9%。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为22%和7%。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各4%）。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30%或42%。

5.体重增加

普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9%和2%。普瑞巴林组中极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。（见【注意事项，外周水肿】）

短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。

糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为1.6 Kg（范围：-16至16Kg）和0.3 Kg（范围：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均体重增加5.2 Kg。

未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关（用HbA1C测试）。

6.突然或快速停药

普瑞巴林突然或快速停药后，一些患者出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。应用至少超过一周的时间逐渐减停本品，而非突然停药。

7.潜在致癌性

标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。（见【药理毒理】）该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。

各类不同人群的临床研究中，12岁以上的患者，总暴露为6396患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共57例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。

8.眼科影响

对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组(7%)高于安慰剂组(2%)，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于1%的患者因为视觉相关事件（主要为视物模糊）停药。

超过3600名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为7%和5%，出现视野改变的患者比例分别为13%和12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为2%。

虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。

9.肌酸激酶升高

服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5%和0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。

10.血小板计数减少

服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少20 × 103/μL，而安慰剂组平均最多减少11 × 103/μL。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平20%和[150 × 103/μL）的患者比例分别为3%和2%。仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少，血小板计数低于20 x 103/ μL。随机对照试验中，未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加。

11.PR间期延长

服用普瑞巴林后可出现PR间期延长。临床试验的心电图数据分析显示，本品剂量≥300 mg/日时PR间期平均延长3-6毫秒。该变化不增加PR间期延长超过基线25%的风险，不增加PR间期超过200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险。

对基线PR间期延长及服用其它导致PR间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现PR间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。

12.药物滥用和依赖

未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用。与任何一种中枢神经系统活性药物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象（例如出现耐受，剂量提高，觅药行为）。

13.滥用

一项镇静/安眠药（包括酒精）娱乐性使用者的研究显示，对普瑞巴林（450mg，单剂）的主观评价包括“药效好”、“高度的”、“喜爱”等，程度与安定（30 mg，单次）类似。5500余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为4%和1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高（1%至12%）。

14.依赖

临床研究中快速或突然停用本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛和腹泻等症状（见【注意事项】），提示躯体依赖性。

15.自杀行为和想法

因任何适应症而接受抗癫痫药（AED）治疗的患者，抗癫痫药（包括本品）会增加患者自杀想法或行为的风险。AED 治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对199 项包括11 种不同AED 的安慰剂对照临床试验（单药治疗和辅助治疗）进行合并分析，发现AED 治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的2 倍（调整后的相对风险为1.8，95% 可信区间：1.2, 2.7）。这些临床试验中位治疗时间为12 周，27,863 例AED 治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为0.43%，而16,029 例安慰剂组患者发生率的估算值为0.24%，表明每530 例治疗患者中约增加1 例有自杀想法或行为的患者。试验中药物治疗组有4 例自杀患者，安慰剂组无自杀患者；但因病例数太少，尚不能得出药物对自杀影响的任何结论。

在AED 治疗开始一周之后，即观察到AED 治疗可增加自杀想法或行为的风险，且持续存在于整个治疗评估期间。因纳入分析的大多数临床试验均不超过24 周，故未能评价24 周后自杀想法或行为的风险。

纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致。上述风险发现于不同作用机制的AED 和多种适应症中，说明此风险普遍存在于所有AED 治疗的任何适应症中。在分析的临床试验中未发现风险随年龄（5-100 岁）有明显变化。

表2 显示所评估的AED 对不同适应症的绝对和相对风险。

癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险，比精神病或其它疾病临床试验的风险高；但癫痫和精神病两种适应症的绝对风险差基本相似。

在考虑处方本品或其他任何AED 时，必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险。

癫痫和其它许多适用AED 治疗的疾病，由于疾病本身的发病率及死亡率，导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高。所以，如果治疗期间发生自杀想法和行为，处方医生需要考虑出现这些症状的患者是否与其正在治疗的疾病相关。

应告知患者、看生率增加，包括胎仔死亡、生长迟缓、神经及生殖系统功能损害。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低剂量时血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时人暴露量的17倍。剂量≥1250 mg/kg时，异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加。各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟。高剂量下胎仔的体重降低。尚未确立普瑞巴林对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。

妊娠期家兔于器官形成期经口给予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高剂量下可见胎仔体重降低、骨化延迟、骨骼畸形及内脏变异发生率增加。对家兔发育的无影响剂量为500 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的16倍。

在围产期毒性试验中，大鼠经口给予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg时子代生长减缓，≥250 mg/kg时子代存活率降低。≥1250 mg/kg时对子代存活率产生显著影响，最高剂量时窝仔死亡率为100%。子代成年后测试，≥250 mg/kg时可见神经行为异常（听觉惊恐反应降低），1250 mg/kg时可见生殖功能损害（生育力降低，窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为50 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的2倍。

致癌性：B6C3F1 与 CD-1小鼠掺食法给予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，连续2年，可见血管源性恶性肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下小鼠血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时的暴露量，尚未确定小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量。

Wistar大鼠掺食法给予普瑞巴林，连续2年，雄性大鼠剂量为50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为100、300、900 mg/kg，最高剂量分别相当于MRD时人暴露量的14倍和24倍，未见肿瘤发生率增加。