90mg/1.0ml/支

S20170046

斑块状银屑病 本品适用于对环孢素、甲氨喋呤(MTX)或PUVA (补骨脂素和紫外线A)等其他系统性治疗不应答、有禁忌或无法耐受的成年中重度斑块状银屑病患者。

与肝素联用于不稳定型心绞痛或非Q波心梗，也适用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

本品应在医生的指导及监督下使用，医生应具备本品适应症的诊断及治疗经验。

用量

斑块状银屑病

本品推荐剂量为首次45mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。

体重>100kg的患者

对于体重>100 kg的患者，本品推荐剂量为首次90 mg皮下注射，4周后及之后每12周给予一次相同剂量。在此类患者中，45 mg剂量也显示有效，但90 mg剂量疗效更好。

治疗28周仍未应答的患者应考虑停止用药。

用法

本品仅用于皮下注射给药。应尽量避免在出现银屑病症状的皮肤区域注射。

若医生认为合适，患者或其看护人在经过适当的皮下注射方法培训后，可注射本品。但医生应确保对患者进行适当随访，并应指导患者或其看护人遵照本说明书的“使用说明”中的指示注射处方剂量。详细的给药说明见“使用说明”。

处置和其他操作注意事项

请勿摇晃本品预充式注射器中的溶液。皮下注射前，应目视检查溶液是否出现悬浮微粒或变色。本品溶液为澄清至略带乳光，无色至淡黄色，可能含有少量透明或白色的蛋白质小颗粒。此种外观常见于蛋白质溶液。若溶液变色或浑浊，或者出现异物颗粒，请勿使用。给药前，应使本品温度达到室温(约需半小时)。详细说明请见本说明书的“使用说明”。

本品不含防腐剂，因此请勿使用注射器中剩余的未用尽药物。本品存放于无菌、一次性预充式注射器。注射器和针头不能重复使用。未用完的药品或废料应按当地要求进行处理。

不稳定型心绞痛或非Q波心梗起始静滴速率为0.4ug/kg/分，30分钟后继续以0.1ug/kg/分的速率维持滴注。可根据患者体重调整剂量。与肝素联用一般至少持续48小时，并可达108小时。血管成形术/动脉内斑块切除术起始剂量为10ug/kg，在3分钟内静脉推注完毕，而后以0.15ug/kg/分的速率维持滴注36小时。可根据患者体重调整剂量。肌酐清除率<30mL/分者剂量应减少50%。

安全性概要

在使用乌司奴单抗的成人银屑病等临床研究的对照期最常见的不良反应(> 5％)为鼻咽炎和头痛。其中大多数为轻度，不需终止研究治疗。已报告的本品最严重的不良反应为严重超敏反应，包括速发过敏反应(见[注意事项])。银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的总体安全性特征相似。

不良反应列表

以下描述了暴露于乌司奴单抗的成人患者的安全性数据，涉及12项II期和II期研究中的5884例患者(4135 例银屑病和/或银屑病关节炎患者，以及1749例克罗恩病患者)。这些数据包括在临床研究的对照期和非对照期内接受本品暴露至少6个月(4105例)或1年(2846例)的银屑病、银屑病关节炎或克罗恩病患者数据，以及接收本品暴露至少4年(1482 例)或5年(838例)的银屑病患者数据。

表1提供了成人银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究及上市后经验中报告的药物不良反应列表。药物不良反应按系统器官分类和频率分类,标准如下:非常常见(≥1/10) ;常见(≥1/100，<1/10) ;不常见(≥1/1,000，<1/100) ;罕见(≥1/10,000，<1/1,000) ;非常罕见(<1/10,000) ;未知(无法从现有数据估算)。在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。

特定不良反应的描述感染

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者的安慰剂对照研究中，乌司奴单抗治疗患者和安慰剂治疗患者之间的感染率或严重感染率相似。在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病患者临床研究的安慰剂对照期，乌司奴单抗治疗患者的感染率为1.38每随访患者年，安慰剂治疗患者则为1.35每随访患者年。乌司奴单抗治疗患者的严重感染率为0.03每随访患者年(829随访患者年有27例),而安慰剂治疗患者为0.03每随访患者年(385随访患者年有11例) (见[注意事项] )。

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照及非对照期内，有5,884例患者(相当于10,953暴露患者年)，中位随访期为0.99年:银屑病研究的随访期为3.2年，银屑病关节炎研究的随访期为1.0年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。乌司奴单抗治疗患者中的感染率为0.91每随访患者年，严重感染率为0.02每随访患者年(10953随访患者年有178例)，报告 的严重感染包括肛门脓肿、蜂窝织炎、感染性肺炎、憩室炎、胃肠炎和病毒感染。

在临床研究中，同时接受异烟肼治疗的潜伏性结核患者未见结核病发生。

恶性肿瘤

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的安慰剂对照期内，除了非黑素瘤皮肤癌外，乌司奴单抗治疗患者的恶性肿瘤发生率为0.12每100随访患者年(829随访患者年有1例)，安慰剂治疗患者为0.26每100随访患者年(385 随访患者年有1例)。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.48每100随访患者年(829随访患者年有4例)，安慰剂治疗患者为0.52每100随访患者年(385随访患者年有2例)。

在银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病临床研究的对照期和非对照期内，有5,884例患者(相当于10,935 个暴露患者年)，中位随访期为1.0 年;银屑病研究的随访期为3.2年，银屑病关节炎研究的随访期为1.0年，克罗恩病研究的随访期为0.6年。10,935 随访患者年中报告了除了非黑素瘤皮肤癌外的恶性肿瘤58例(接受乌司奴单抗治疗的患者中，发生率为0.53每100随访患者年)。鸟司奴单抗治疗患者报告的恶性肿瘤发生率与一般人群中预期的恶性肿瘤发生率相当(标准化发病比=0.87 [95％置信区间: 0.66,1.14],根据年龄、性别和种族进行了调整)。除了非黑素瘤皮肤癌外，最常观察到的恶性肿瘤为前列腺癌、黑素瘤、结肠直肠癌和乳腺癌。乌司奴单抗治疗患者的非黑素瘤皮肤癌发生率为0.49每100随访患者年(10,919随访患者年有53例)。基底细胞和鳞状细胞皮肤癌患者的比率(4:1) 与一般人群中预期的比率相似(见[注意事项] )。

超敏反应;

在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在<1％的患者中观察到皮疹，在<1％的患者中观察到荨麻疹(见[注意事项] )。

免疫原性

在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有不到8％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。

可疑不良反应报告

药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。

1. 根据文献资料，本品与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血(研究者的报告通常是渗出或轻度出血)。 (1) +除有禁忌症外，病人均接受阿司匹林治疗。+血红蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一个确定部位的出血、颅内出血或心包填塞。 (2) §血红蛋白下降30g/L，伴有已知部位的出血、自发性肉眼血尿、呕血或咯血。 (3) 在PRISM-PLUS研究中盐酸替罗非班与肝素联合治疗组或对照组(接受肝素治疗)均未报告有颅内出血。在RESTORE研究中颅内出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组为0.1%，而对照组(接受肝素治疗)为0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和对照组分别为0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜后出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和对照组分别为0.6%和0.3%。 (4) 接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗或肝素单独治疗的女性和老年患者分别较男性和年轻患者有较高的出血并发症。不考虑年龄和性别因素，接受盐酸替罗非班与肝素联合治疗的患者与肝素单独治疗的患者相比，其出血的危险性增加相似。对这些人群不需调整剂量(参见用法用量，其他病人)。 (5) 接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗的患者较对照组更易出现血小板计数下降。这种下降在中断盐酸替罗非班治疗后可逆转。血小板下降到小于90，000mm3的患者百分比为1.5%。血小板下降到小于50，000mm3患者百分比为0.3%。血小板下降见于无血小板减少症病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的病人。 (6) 在盐酸替罗非班和肝素联合治疗组最常见的(发生率大于1%)与药物相关的非出血性不良反应有恶心(1.7%)、发热(1.5%)和头痛(1.1%);在对照组中它们的发生率分别为1.4%、1.1%和1.2%。 (7) 在临床研究中，不良事件的发生率在不同的种族、有无高血压、糖尿病或高胆固醇血症的患者中通常是相似的。 (8) 非出血性不良事件的总发生率在女性患者(与男性患者相比)和老年患者(与年轻患者相比)中较高。但是，这些患者的非出血性不良事件的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和肝素单独治疗组是相似的(参见上述的出血性事件)。

对活性成份或任何辅料(列于[成份] )存在超敏反应者禁用。 有临床上重要的活动性感染者禁用(如活动性结核病;见[注意事项] )。

盐酸替罗非班禁用于对其任何成分过敏的患者。 由于抑制血小板聚集可增加出血的危险，所以盐酸替罗非班禁用于有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者;也禁用于那些以前使用盐酸替罗非班出现血小板减少的患者。

主要成份:乌司奴单抗

辅料:蔗糖、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、聚山梨酯80、注射用水

盐酸替罗非班 Tirofiban HCl

应为无色至淡黄色液体。

欣维宁为无色澄明液体。

感染

乌司奴单抗可能会增加感染和再度激活潜伏性感染的风险。临床研究时在接受本品治疗的患者中观察到严重的细菌、真菌和病毒感染(见[不良反应])。

具有慢性感染或复发性感染史的患者应慎用本品(见[禁忌])。

使用本品治疗之前，应评估患者是否存在结核感染。活动性结核病患者严禁使用本品治疗(见[禁忌] )。在接受本品给药之前，应先治疗潜伏性结核感染。对于有潜伏性或活动性结核病史的患者，若不能确认是否已得到足够疗程治疗，也应考虑在本品给药前进行抗结核病治疗。在接受本品治疗时及治疗后，应密切监测患者活动性结核病的体征和症状。

如果患者出现预示感染的体征或症状，应立即就医。如果患者出现严重感染，则应对其进行密切监测，且在感染痊愈前不应使用本品。

恶性肿瘤

免疫抑制剂(如乌司奴单抗)可能会增加o恶性肿瘤的风险。临床研究时部分接受本品治疗的患者出现了皮肤及非皮肤恶性肿瘤(见[不良反应] )。

尚未对有恶性肿瘤病史或在接受本品治疗期间出现恶性肿瘤的患者进行研究。因此，应慎重考虑使用本品治疗此类患者。

所有患者，尤其是60岁以上、有长期接受免疫抑制剂治疗的医疗史或有PUVA治疗史的患者，应监测其是否出现非黑素瘤皮肤癌(见[不良反应] )。

超敏反应

药品上市后有发生严重超敏反应的报告，其中一些发生在治疗数天后。速发过敏反应和血管性水肿也有报告。如果出现速发过敏反应或者其他严重超敏反应，应给予适当治疗并停用本品(见[不良反应] )。

超敏反应;

在乌司奴单抗用于银屑病和银屑病关节炎的临床研究对照期内，在<1％的患者中观察到皮疹，在<1％的患者中观察到荨麻疹(见[注意事项] )。

免疫原性

在银屑病和银屑病关节炎的临床研究中，有不到8％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。克罗恩病临床研究中，有不到3％的接受乌司奴单抗治疗的患者对其产生抗体。未观察到乌司奴单抗抗体的产生与注射部位反应的发生存在明显的相关性。乌司奴单抗抗体呈阳性的患者大多存在中和抗体。乌司奴单抗抗体阳性患者有疗效偏低的趋势，但抗体阳性并不代表无法达到临床应答。

可疑不良反应报告

药品获得许可后，报告可疑不良反应非常重要。借此可对药品的获益/风险进行持续监测。医务人员应报告任何可疑不良反应。

乳胶过敏

本品预充式注射器的针头保护帽由于天然橡胶(一种乳胶衍生物) 制成，可能会引起对乳胶过敏的人群发生过敏反应。

疫苗接种

建议使用本品时，不同时接受活病毒或者活菌疫苗接种(例如卡介苗[BCG])。目,前尚未针对近期接种过活病毒或活菌疫苗的患者进行特定研究。尚无接受本品治疗的患者通过活疫苗造成继发感染传播的数据。本品末次给药后至少停药15周，方可接种活病毒或活菌疫苗;接种疫苗至少2周后，才可重新开始本品治疗。有关接种疫苗后合并使用免疫抑制剂的更多信息和指南，处方医生应参考特定疫苗的产品说明书。

接受本品治疗的患者可以同时接种非活性或者灭活疫苗。

长期使用本品治疗不会抑制对肺炎球菌多糖或破伤风疫苗的体液免疫应答(见[药理作用] )。

合并免疫抑制治疗

尚未在银屑病研究中评估本品与免疫抑制剂(包括生物制剂)或光疗合用的安全性和疗效。在银屑病关节炎研究中，合用MTX未显示出对本品的安全性或疗效有影响。在克罗恩病研究中,合用免疫抑制剂或皮质类固醇未显示出对本品的安全性或疗效有影响。当考虑本品联用其他免疫抑制剂或从其他免疫抑制性生物制剂换用本品时，需慎重(见[药物相互作用] )。

免疫治疗

尚未在接受过敏免疫治疗的患者中对本品进行评价。本品对过敏免疫治疗的影响未知。

严重的皮肤症状

银屑病患者中有使用乌司奴单抗治疗后出现剥脱性皮炎的报告(见[不良反应])。作为疾病自然进程的一部分，斑块状银屑病患者可能发展成红皮病型银屑病,在临床上其症状与剥脱性皮炎可能较难区分。作为监测患者银屑病的一部分，医生应警惕红皮病型银屑病或剥脱性皮炎的症状。如果出现这些症状，应给予适当的治疗。如果怀疑为药物反应，应停用本品。

肾功能及肝功能损伤患者

本品尚未在此人群中进行研究。因此无法提供推荐剂量。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品对驾驶和机器操作能力无影响或影响可忽略不计。

盐酸替罗非班应慎用于下列病人： 1. 近期(1年内)出血，包括胃肠道出血或有临床意义的泌尿生殖道出血。 2. 已知的凝血障碍、血小板异常或血小板减少病史。 3. 血小板计数小于150，000/mm3。 4. 1年内的脑血管病史。 5. 1个月内的大的外科手术或严重躯体创伤史。 6. 近期硬膜外的手术。 7. 病史、症状或检查结果为壁间动脉瘤。 8. 严重的未控制的高血压(收缩压大于180mmHg和/或舒张压大于110mmHg)。 9. 急性心包炎。 10. 出血性视网膜病。 11. 慢性血液透析。 12. 出血的预防。 因为盐酸替罗非班抑制血小板聚集，所以与其它影响止血的药物合用时应当谨慎。盐酸替罗非班与溶栓药物联用的安全性尚未确定。 盐酸替罗非班治疗期间，应监测病人有无潜在的出血。当出血需要治疗时，应考虑停止使用盐酸替罗非班。也要考虑是否需要输血。 13. 曾有报道发生致命性出血(见不良反应)。 股动脉穿刺部位：盐酸替罗非班可轻度增加出血的发生率，特别是在股动脉鞘管穿刺部位。当要进行血管穿刺时要注意确保只穿刺股动脉的前壁，避免用Seldinger(穿透)技术使鞘管进入。鞘管拔出后要注意正确止血并密切观察。 实验室监测：在盐酸替罗非班治疗前、推注或负荷输注后6小时内以及治疗期间至少每天要监测血小板计数、血红蛋白和血球压积(如果证实有显著下降需更频繁)。在原先接受过血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的病人应当考虑尽早监测血小板计数。如果病人的血小板计数下降到小于90，000/mm3，则需要再进行血小板计数以排除假性血小板减少。如果已证实有血小板减少，则须停用盐酸替罗非班和肝素，并进行适当监测和治疗。 此外，在治疗前应测定活化部分凝血酶原时间(APTT)，并且应当反复测定APTT仔细监测肝素的抗凝效应并据此调整剂量(见用法用量)。有可能发生潜在致命性出血，特别是肝素与影响止血的其它产品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂联用时尤其可能。 14. 严重肾功能不全。 在临床研究中，已证明有严重肾功能不全(肌酐清除率小于30ml/mi