100mg

H20180086

预防侵袭性曲霉菌和念珠菌感染：本品适用于预防13岁和13岁以上因重度免疫缺陷而导致侵袭性曲霉菌和念珠菌感染风险增加的患者。这些患者包括接受造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)的患者或化疗导致长时间中性粒细胞减少症的血液系统恶性肿瘤患者。

本品是一种广谱的三唑类抗真菌药，其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染；本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染。

1、泊沙康唑肠溶片的剂量和用法

剂量：

2、泊沙康唑肠溶片的重要用法须知：· 由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液的用药剂量不同，两个剂型不可互换使用。应遵循泊沙康唑肠溶片和泊沙康唑口服混悬液的特定用法用量说明进行处方。· 泊沙康唑肠溶片应该整体吞咽，不能掰开、压碎或咀嚼后服用。· 泊沙康唑肠溶片可以与或不与食物同服。与食物同服可以增加泊沙康唑的口服吸收，优化血药浓度。· 泊沙康唑肠溶片应该仅用于预防性用药适应症。泊沙康唑治疗口咽念珠菌病的用法请参见泊沙康唑口服混悬液的说明书。· 在禁食和进食条件下，泊沙康唑肠溶片能够比泊沙康唑口服混悬液提供更高的血浆药物暴露剂量，是预防适应症的优选口服剂型。· 严重腹泻或呕吐患者服用泊沙康唑肠溶片时应该严密监控突破性真菌感染。

3、肾功能不全患者的剂量调整：肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响。因此，在轻度至重度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。单次服用400 mg口服混悬液后，轻度(eGFR：50- 80 ml/min/1.73 m2，n = 6)或中度(eGFR：20-49 ml/min/1.73 m2，n = 6)肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响，因此在轻度至中度肾功能不全患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者(eGFR：< 20 ml/min/1.73 m2)中，平均血浆暴露水平(AUC)与肾功能正常的患者(eGFR：> 80 ml/min/1.73 m2)相似;然而与其他肾功能不全组(变异系数< 40％)相比，重度肾功能不全患者中AUC估计值范围存在较高的变异性(变异系数= 96％)。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

4、肝功能不全患者的剂量调整：在轻度(Child-Pugh A级，N = 6)、中度(Child-Pugh B级，N = 6)或重度(Child-Pugh C级，N = 6)肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑口服混悬液400 mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者(N = 18)相比分别升高43％、27％和21％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度或重度肝功能不全患者中，平均Cmax分别升高1％、升高40％和降低34％。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率(CL/F)分别下降18％、36％和 28％。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度或重度肝功能不全患者中，消除半衰期(t1/2)分别为27小时、39小时、27小时和43小时。在轻度至重度肝功能不全(Child-Pugh A、B或C级)患者中，不建议对本品进行剂量调整。以上剂量调整的推荐同样适用于泊沙康唑肠溶片，但泊沙康唑肠溶片并未进行特定的研究。

5、性别：在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。

6、人种：泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。

7、体重：泊沙康唑药代动力学模型提示体重大于120kg的患者可能具有较低的泊沙康唑暴露剂量，因此在体重超过120kg的患者建议密切监测突破性真菌感染。

成人用药口服给药，首次给药时第一天均应给予负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天即接近于稳态浓度。由于口服片剂的生物利用度很高（96%），所以在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。详细剂量见下表：口服患者体重≥40kg患者体重＜40kg负荷剂量（第1个24小时）每12小时给药1次，每次400mg（适用于第1个24小时）每12小时给药1次，每次200mg（适用于第1个24小时）维持剂量（开始用药24小时以后）每日给药2次，每次200mg每日给药2次，每次100mg序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进行序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态，推荐剂量如下：负荷剂量每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg（适用于第1个24小时）维持剂量静脉滴注口服*4mg/kg每12小时给药1次200mg每12小时给药1次注：*口服维持剂量：体重≥40kg者，每12小时1次，每次200mg，体重＜40kg的成年患者，每12小时1次，每次100mg。疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反应而定。剂量调整在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反应，并根据患者具体情况及时调整药物方案，参见【不良反应】和【注意事项】。口服给药：如果患者治疗反应欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg；体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。肾功能损害者用药中度到严重肾功能减退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋形剂量硫代丁基醚-β-环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少量药物，无需调整剂量。肝功能损害者用药急性肝损害者（谷丙转氨酶ALT/GOT和谷草转氨酶AST/GST增高）无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化者（Child-PughC）应用本品的研究。有报道本品与肝功能试验异常增高和肝损害的体征（如黄疸）有关，因此严重肝功能减退的患者应用本品时必须权衡利弊。肝功能减退的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。儿童用药伏立康唑在12岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，分别给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治疗有效。青少年（12到16岁）在治疗研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究的很少。

1、严重不良反应和其他重要不良反应：下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论：1)过敏反应。2)心律失常和QT间期延长。3)肝毒性。

2、临床试验经验：因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验汇总的不良反应率与其他药物临床试验的发生率进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。在临床试验中，报告的泊沙康唑肠溶片不良反应类型一般与泊沙康唑口服混悬液临床试验中报告的类型相似。

泊沙康唑肠溶片临床试验经验：泊沙康唑肠溶片的安全性已经在230例参加临床研究的患者中予以评价。患者在进行预防性抗真菌给药(肠溶片研究1)时，同事入组参加泊沙康唑肠溶片非比较性药代动力学和安全性试验。患者免疫系统受损的基础病变包括血液系统恶性肿瘤、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植(HSCT)后发生移植物抗宿主病(GVHD)。全部患者人群62％为男性，平均年龄为51岁(范围19-78岁)，17％≥65岁，93％为白种人，16％为西班牙裔。给与泊沙康唑治疗的中位数疗程为28天，20个患者每日接受200mg剂量、210个患者每日接受300mg剂量(每组第1天均给药两次)。表2表示在泊沙康唑肠溶片研究中每日剂量300mg治疗的患者观察到的发生率≥10％的治疗相关不良反应。

使用泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗最常报告(>25％)的不良反应为腹泻、发热和恶心。

导致中止泊沙康唑肠溶片300mg每日一次治疗的最常见不良反应为恶心(2％)。

泊沙康唑口服混悬液临床试验安全性经验

在1844名患者中对泊沙康唑口服混悬液治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。这些患者代表了不同的人群，包括免疫功能受损患者，如恶性血液病、化疗后中性粒细胞减少、造血干细胞移植后移植物抗宿主反应和HIV感染患者，以及非中性粒细胞减少患者。该患者人群中71％为男性，平均年龄为42岁(范围为8～84岁，6％的患者≥ 65岁，1％的患者< 18岁)，64％为白人，16％为西班牙裔，36％非白人人种(包括14％的黑人)。171名患者接受了≥ 6个月的泊沙康唑治疗，其中58名患者接受了≥ 12个月的泊沙康唑治疗。表3显示了泊沙康唑预防研究中发生率大于10％的治疗中出现的不良反应。表4显示了口咽念珠菌病(OPC)/难治性口咽念珠菌病(rOPC)研究中发生率至少为10％的治疗中出现的不良反应。

曲霉菌和念珠菌的预防：

在2项随机、比较性预防研究中(口服混悬液研究1和2)，在重度免疫功能受损患者中，将泊沙康唑口服混悬液200 mg(每日3次)方案与氟康唑400 mg(每日1次)或伊曲康唑200 mg(每日2次)方案的安全性进行了比较。

预防临床研究中最频繁报告的不良反应(> 30％)包括发热、腹泻和恶心。

预防临床研究中最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应与胃肠病症相关，具体包括恶心(2％)、呕吐(2％)和肝酶升高(2％)。

表3：泊沙康唑口服混悬液研究1和研究2

报告治疗中出现的不良反应的随机化受试者数量(％)：

泊沙康唑口服混悬液或氟康唑治疗组之发生频率至少为10％(汇总预防安全性分

发生口咽念珠菌病的HIV感染受试者：

在 2项关于口咽念珠菌病的随机、对照研究中，对557名HIV感染患者接受泊沙康唑口服混悬液≤ 400 mg，每日1次的安全性与262名HIV感染患者接受氟康唑100 mg，每日1次的安全性进行了比较。

另有239名出现难治性口咽念珠菌病的HIV感染患者在2项关于难治性口咽念珠菌病(rOPC)的非比较性临床试验中接受了泊沙康唑治疗。在这些受试者中，149名接受每日800 mg剂量治疗，其余受试者接受剂量≤ 400 mg，每日1次治疗。

在OPC/rOPC研究中，最常见的不良反应包括发热、腹泻、恶心、头痛、呕吐和咳嗽。

在对照OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括呼吸功能不全(1％)和肺炎(1％)。在难治性OPC汇总研究中，最常导致停止泊沙康唑治疗的不良反应包括AIDS(7％)和呼吸功能不全(3％)。

在难治性口咽念珠菌病患者汇总中，不良反应更为常见。在这些合并晚期HIV感染的高度免疫缺陷患者中，严重不良反应(SARs)发生率为55％(132/239)。最常见的严重不良反应为发热(13％)和中性粒细胞减少症(10％)。

较不常见的不良反应：在泊沙康唑的预防、OPC/rOPC或其他临床试验期间报告的有临床意义的患者发生率<5％的不良反应包括：

l 血液和淋巴系统：溶血性尿毒性综合征、血栓形成性血小板减少性紫癜、中性白细胞减少加重。

l 内分泌系统：肾上腺功能不全。

l 神经系统：感觉异常。

l 免疫系统：过敏反应。(参见禁忌)

l 心脏：尖端扭转型室性心动过速。(参见注意事项)

l 血管：肺栓塞。

l 胃肠系统：胰腺炎

l 肝胆系统：胆红素血症、肝酶水平升高、肝功能异常、肝炎、肝肿大、黄疸、AST水平升高、ALT水平升高。

l 代谢和营养：低钾血症。

l 血小板、出血和凝血：血小板减少症。

l 肾脏和泌尿系统：急性肾衰竭。

临床实验室检查值：

在健康志愿者和患者中，肝功能检查参数值升高与泊沙康唑血浆浓度升高无关。

在预防研究中，肝功能检查结果从基线期的通用毒性标准(CTC)0、1或2度变为研究期间的3或4度的患者人数可参见表5。

在研究期的任何时间出现临床显著的肝功能检查(LFT)异常的口咽念珠菌病患者人数可参见表6(部分患者在开始研究药物治疗前已出现肝功能检查异常)。

3、上市后经验

本品上市后没有发现在临床试验期间未被披露的具有临床意义的不良反应。

总体情况在治疗试验中最为常见的不良事件为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛以及呼吸功能紊乱。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。关于不良反应的讨论以下表格中的数据来源于1493例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如血液系统恶性肿瘤患者，HIV患者，以及非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者而不是参加治疗研究的患者。这些患者中男性占62%，平均年龄45.1岁（12-90岁，其中12-18岁的患者49例），白种人占81%，黑种人占9%。561例患者伏立康唑的疗程超过12周，136例疗程超过6个月。下表总结了所有治疗研究中发生率≥1%的不良事件，以及发生率＜1%的事件。研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者先分别给予伏立康唑（196例）和两性霉素B（185例）治疗，之后序贯以其他已许可的抗真菌药物治疗。研究305评价了伏立康唑口服（200例）和氟康唑（191例）口服治疗食道念珠菌病的疗效。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床试验值中讨论。治疗中发生的不良事件（包括所有治疗研究中发生率≥1%的不良事件，以及发生率＜1%的重要事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明）：视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍较为常见。临床试验中，大约30%的患者曾出现过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。虽然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。一项研究中，以健康志愿者为对象研究了伏立康唑治疗28天对视网膜功能的影响，发现本品可减小视网膜电波波形的振幅、缩小视野和改变色觉。视网膜电图通常用于检测视网膜中的电流情况。停药后14天视网膜电图、视野和色觉即恢复正常。伏立康唑对视觉的影响在用药早期即可发生，并持续存在于整个用药期间。有证据表明视觉障碍与多次给药有关。皮肤反应临床试验中，伏立康唑治疗组发生皮肤反应者较为常见。这些皮肤不良事件的发生机制仍不清楚。但通常这些患者同时还患有其他严重的基础疾病，需要同时接受多种治疗。在临床试验中，与伏立康唑有关的皮疹发生率为6%（86/1493）。大多数的皮疹为轻到中度，包括Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮融解坏死和多形红斑。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。亦有光过敏的报道，光敏反应在长期治疗的患者中较为多见。严重皮肤反应极少见。建议伏立康唑治疗期间避免强烈的日光直射。其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有使用伏立康唑的患者（包括健康志愿者等，N＝2090）中的发生率＜1%。这些不良事件包括不能排除与伏立康唑相关者或有助于医生管理患者用药风险者，但不包括上表中已列出的不良事件，也未包括临床试验中报告的所有不良事件。全身反应：腹部膨大、过敏反应、类过敏反应、腹水、虚弱、背痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反应、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、败血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联律、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、心肌梗塞、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性心动过速、昏厥、血栓性静脉炎、血管扩张、室性心律失常、室颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室速）。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、呕血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血（大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正细胞性贫血），再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、播散性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性粒细胞增多、血容量过多、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、瘀点、紫癜、脾肿大、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低钠血症、低磷血症、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激动、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、精神错乱、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林－巴利综合征、张力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸功能紊乱、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎、窦炎、声音改变。皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、黑变病、光敏性皮肤反应、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤干燥、Stevens-Johnson综合征、出汗、中毒性表皮融解坏死、荨麻疹。特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、干眼、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、耳鸣、葡萄膜炎、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐清除率降低、痛经、排尿困难、附睾炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规则出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值临床试验中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为13.4%(200/1493)。肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大部分的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药（包括停药）后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的基础疾病。在使用伏立康唑治疗初及治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能异常，则需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价（特别是肝功能试验和胆红素），如临床症状体征与肝病的发展相一致，且可归因于伏立康唑，则必须停药。有报道重症患者应用本品时可发生急性肾功能衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其他基础疾病时，可能会发生肾功能减退。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。下面两个表分别列出了研究305和307/602这两项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以及肾功能和肝功能出现具有临床意义的患者人数。方案305有临床意义的实验室检查异常n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN：正常值上限方案307/602有临床意义的实验室检查异常**先给予二性霉素B治疗，之后以其他已许可的抗真菌药序贯治疗n：在治疗中有临床意义的实验室检查异常的病例数N：治疗中至少做过一次实验室检查的病例数ULN：正常值上限LLN：正常值下限

1、过敏反应：对泊沙康唑、本品的任何成分或其他唑类抗真菌药过敏者禁用本品。

2、与西罗莫司联用：禁止本品与西罗莫司联合使用。本品与西罗莫司联合用药可导致西罗莫司血液浓度约升高9倍，从而会导致西罗莫司中毒。

3、与CYP3A4底物联合用药可导致QT间期延长：禁止本品与CYP3A4底物联合使用，因为联合使用会导致QT间期延长。本品与CYP3A4底物匹莫齐特和奎尼丁联合用药可导致上述药品的血浆浓度升高，从而导致QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

4、主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂 ：禁止本品与主要通过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂联合使用，例如：阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀。由于联合使用后这些药物的血药浓度会增加，从而会导致横纹肌溶解。

5、与麦角生物碱联用：泊沙康唑会导致麦角生物碱(麦角胺和双氢麦角胺)血浆浓度升高，可能导致麦角中毒。

对本品过敏者禁用。

本品主要成分为：泊沙康唑

本品化学名为：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(5,4-二氟苯基)四氢化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮

分子式：C37H42F2N8O4

分子量：700.8

伏立康唑

本品为薄膜包衣片，一面刻有“100”字样，除去包衣后显类白色。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

1、与神经钙蛋白抑制剂的药物相互作用：本品与环孢菌素或他克莫司联合用药可导致这些神经钙蛋白抑制剂的全血浓度谷值升高。临床疗效研究中，对环孢菌素或他克莫司浓度升高患者已有肾毒性和脑白质病(包括死亡病例)报告。在泊沙康唑治疗期间和停止治疗后应该频繁监测环孢菌素或他克莫司的全血浓度谷值，并且依据此调整环孢菌素或他克莫司的剂量。

2、心律失常和QT间期延长：某些唑类药物，包括泊沙康唑在内会导致心电图QT间期延长。另外，使用泊沙康唑的患者已有尖端扭转型室性心动过速病例报告。健康志愿者中的多重时间匹配心电图分析结果显示QTc间期平均值没有任何升高。在基线和稳态时，记录了接受泊沙康唑口服混悬液400 mg，每日2次，伴随高脂肪膳食的173名健康男性和女性志愿者(年龄为18- 85岁)在12小时内采集的多重时间匹配心电图。在该汇总分析中，按推荐临床剂量给药后，QTc间期(Fridericia)平均值相对于基线的变化为-5 msec。在给予安慰剂的少数受试者(n = 16)中也发现QTc(F)间期减低(-3 msec)。安慰剂调整后的最大QTc(F)间期平均值相对于基线的变化< 0 msec(-8 msec)。接受泊沙康唑的健康受试者没有出现QTc(F)间期≥ 500 msec或QTc(F)间期与基线相比升高≥ 60 msec。可能发生药物性心律失常状况的患者应该慎用泊沙康唑。本品不得与已知可延长QTc间期和属于CYP3A4底物的药品联合使用。开始泊沙康唑治疗前应该尽可能纠正血钾、镁和钙。在出现过心律失常状况的患者中，必须慎用本品，例如：*先天性或获得性QTc间期延长、*心肌病，尤其是心力衰竭、* 窦性心动过缓、* 已出现症状性心律失常、* 联合使用已知可导致QTc间期延长的药品(除了在禁忌中提到的药物)。在泊沙康唑治疗前和治疗过程中，必要时应对电解质紊乱，特别是钾离子、镁离子或钙离子水平进行监测和纠正。泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，在其它通过CYP3A4代谢的药品治疗期间，只能在特殊情况下使用(参见药物相互作用)。

3、肝毒性：在临床试验中，出现了肝脏不良反应(例如轻度至中度丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、总胆红素水平升高和/或临床肝炎)。肝功能检查参数升高通常在停止治疗时可逆转，在某些情况下，在未暂停药物治疗时，这些试验结果可恢复正常。患有严重基础疾病(例如血液系统恶性肿瘤)的患者在泊沙康唑治疗期间出现更重度的肝脏不良反应，包括胆汁淤积或肝功能衰竭，甚至死亡。这些重度肝脏不良反应主要见于一项临床试验中接受泊沙康唑口服溶液每日800 mg(400 mg，每日2次或200 mg，每日4次)治疗的受试者。在开始泊沙康唑治疗和治疗期间，必须对肝功能检查进行评估。对于泊沙康唑治疗出现肝功能检查异常的患者，必须对发生更重度的肝损伤进行监测。患者管理必须包括实验室肝功能评估(尤其是肝功能检查和胆红素)。如果临床体征和症状符合肝病进展，并且可能与泊沙康唑相关，必须停止泊沙康唑治疗。

4、肾功能不全 ：由于泊沙康唑肠溶片和口服混悬液暴露量的变异性，必须密切监测严重肾功能不全患者的突破性真菌感染。

5、与咪达唑仑联用：本品与咪达唑仑联合用药会导致咪达唑仑血浆浓度约升高5倍。而咪达唑仑血浆浓度升高则会增强并且延长催眠和镇静作用。必须密切监测治疗患者是否发生咪达唑仑血浆浓度过高导致的不良反应，并且必须备有苯二氮卓受体拮抗剂用于逆转这些反应。

6、长春新碱毒性：神经毒性和其他严重不良反应与长春新碱和唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的联合使用相关，包括癫痫发作、周围神经病变、抗利尿激素分泌不当综合征和麻痹性肠梗阻。使用长春生物碱，包括长春新碱的患者在无其他抗菌治疗可选择时，可保留唑类抗真菌药，包括泊沙康唑的治疗。

7、其他过敏反应：尚无泊沙康唑与其它唑类抗真菌药物有交叉过敏的相关信息。在对其它唑类药物过敏的患者使用泊沙康唑时，应注意观察过敏情况。胃肠功能紊乱：有关重度胃肠功能紊乱(如重度腹泻)患者中的药代动力学数据有限。在重度腹泻或呕吐患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。利福霉素抗菌药物(利福平、利福布汀)、特定的抗惊厥剂(苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮)和依法韦仑：在联合治疗期间，泊沙康唑的浓度可显著下降; 因此，除非对患者的益处超过风险，否则必须避免联合使用泊沙康唑。对驾驶和操作机器能力的影响：由于已经报告过的泊沙康唑的某些不良反应(如头晕、嗜睡等)潜在可能影响驾驶/操作机器的能力，如需驾驶或操作机器应慎用本品。

一般注意事项一些吡咯类类药物，包括伏立康唑，可引起心电图QT间期的延长。在伏立康唑临床研究及上市后的监测中，罕有发生尖端扭转性室速的报道。在伴有多种混合危险因素的重症患者中，例如伴有心肌病、低钾血症、曾进行具有心脏毒性的化疗以及同时应用其他可能引起尖端扭转性室速的药物，有发生尖端扭转性室速的报道。在上述有潜在心律失常危险的患者中需慎用伏立康唑。在应用伏立康唑治疗前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。与静脉滴注有关的反应健康受试者在静脉滴注过程中发生的与滴注相关的类过敏反应主要为脸红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒以及皮疹，上述反应并不常见且多为即刻反应。一旦出现上述反应考虑停药。患者须知应当告知患者：伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。伏立康唑可能引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。如果在用药过程中出现视觉改变，应避免从事有潜在危险性的工作，例如驾驶或操纵机器。用药期间应避免强烈的、直接的阳光照射。实验室检查使用伏立康唑前应纠正电解质紊乱，包括低钾血症、低镁血症和低钙血症。用药期间必须监测肾功能（主要为血肌酐）和肝功能（主要为肝功能检查和胆红素）。药物相互作用详见【药物相互作用】。肝功能损害的患者建议继续监测肝功能以观察是否有进一步的升高。建议轻度到中度肝硬化者（Child-PughA和B）伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于重度肝硬化者（Child-PughC）的研究。有报道伏立康唑与肝功能试验异常和肝损害临床体征，如黄疸有关。因此严重肝功能不全的患者应用本品时必须权衡利弊，并密切监测药物的毒性反应。肾功能损害的患者中度到严重肾功能减退（肌酐清除率＜50ml/min）的患者应用本品时，可能发生助溶剂SBECD蓄积。除非应用静脉制剂的利大于弊，否则应选用口服给药。肾功能障碍者静脉给药时必须密切监测血肌酐水平，如有升高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析清除，清除率为121ml/min。4小时的血液透析仅能清除少许药物，无需调整剂量。助溶剂SBECD在血液透析中的清除率为55ml/min。肾脏不良事件，肾功能监测有报道重症患者应用本品时可发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及当患者合并其他基础疾病时，可能会发生肾功能减退。应用本品时需要监测肾功能，其中包括实验室检查，特别是血肌酐值。皮肤反应在治疗中罕有发生表皮脱落者，如Stevens-Johnson综合征。如果患者出现皮疹需严密观察，如皮损进一步加重则需停药。另外本品可导致光过敏，特别是在长期治疗时。建议告知患者在应用本品治疗时避免阳光直射。致癌作用、致突变作用和生殖损害在大鼠和小鼠中进行了为期2年的伏立康唑致癌性研究。分别给大鼠口服6，18或50mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给予0.2，0.6或1.6倍常用维持剂量的伏立康唑。在给予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中检测到肝细胞腺瘤，在给予6mg/kg和50mg/kg剂量的雄鼠中检测到肝细胞癌。分别给小鼠口服10，30或100mg/kg的伏立康唑，或按mg/m2计算，分别给予0.1，0.4或1.4倍常用维持剂量的伏立康唑，在两种性别的小鼠中均检测到肝细胞腺瘤，在给予1.4倍常用维持量伏立康唑的雄小鼠中还检测到了肝细胞癌。在体外人淋巴细胞培养过程中加入伏立康唑，可观察到伏立康唑的致畸变作用（主要为染色体断裂）。在Ames试验、CHO试验，小鼠微核试验或DNA修复试验（非常规DNA合成试验）中均未发现伏立康唑有基因毒性。初步研究结果显示50mg/kg，或1.6倍推荐维持量的伏立康唑可使大鼠怀孕率显著下降，但大规模的生殖研究未发现上述显著差异。致畸性孕妇见【警告】。对驾驶和操作机器能力的影响本品可能引起一过性的、可逆性的视觉改变，包括视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光。患者出现上述症状时必须避免从事有危险的工作，例如驾驶或操作机器。