0.4mg

H20180079

肺动脉高压 本品用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO第1组）以延缓疾病进展及降低因PAH而住院的风险。 本品的有效性已在一项长期研究中得到证实，该研究是在WHO功能分级II-III级的PAH患者中进行的。患者忠有特发性或透传性PAH（58％），结缔组织病相关的PAH（29％），与修复分流的先天性心胜病相关的PAH（10％）见[临床试验]）。

本品适用于治疗有 WHOⅡ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者（WHO 组 1），用以改善运

动能力和延缓临床恶化。支持安立生坦有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH(64％)或结缔组织病相关性 PAH（32％）病因学特征的患者。

应由具有肺动脉高压治疗经验的医生给予治疗及监测 剂量 个体化剂量滴定 每位患者都应该进行剂量滴定至个人的最高耐受剂量，其剂量范围从0.2mg每日两次，到1.6mg，每日两次（个体化维持剂量）。 推荐起始剂量为0．2mg，每日两次大约间隔2小时．之后以0.2mg、每日两次的增加剂量，通常每周增加一次。在治开始时和每次进行剂量增加时建议在晚上服用第一剂。在剂量滴定期间可能发生反映本品作用机制的一些不良反应（例如，头痛、腹泻、恶心和呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红），通常为一过性反应或者需进行对症治疗（见[不良反应]）。然而，如果达了患者无法耐受的剂置，则应将剂量减少至前一个较低剂量。 对于未发生反应本品作用机制的不良反应但剂量递增受限的患者，可以再次尝试继续增加至个人的最高耐受剂量直到最高剂量1.6mg、每日两次， 个体化维持剂量 应维持剂定期间所达到的最高耐受剂量，如患者对于某个剂量的治疗随着时间逐渐无法耐受，则应考虑对症治疗和或将剂量降至的一个较低剂量。 中断和停止治疗 如果漏服，应尽快补服，除非距离下一次服药时间已不足6小时。如果漏3日或以上，则以较低的剂重新服用本品并重新剂量滴定。 对于PAH者突然中断本品治疗的经验有限。尚未观禀到急性反跳的证据。然而，如果决定停止服用本品，应逐步停用，同时开始替代性治疗。 肝功能不全患者 重度肝功能不全（child－ Pugh C级）患者不得使用本品，对于中度肝功熊不全child－ Pugh B级）忠者，本品的起始量应为0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg．每日一次直至出现无法耐受或医疗上无法处理的反映司来帕格作用机制的不良反应为止。轻度肝功能不全（child－ Pugh A级）患者无需调给药方案。 功能不全患者 轻底或中度肾功能不全者无调整给药方案。重度肾功能不全（估计小球过率（eGFR）＜30mL／min／1.73m2）患者无需改变起始剂量；对这些患者进行剂量滴定时应谨慎（见[注意事项]）。 给药方法 口服使用。 应早、晚服用本品。为提高耐受性，建议随餐服用本品，并在每次剂量增加阶段开始时，在晚间服用第一次增加的剂量。 不应将药片掰开、压碎或咀嚼，应用水送服。 视力不佳或失明患者在剂量滴定期间服用本品时应有他人的协助。

必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。

成人剂量

起始剂量为空腹或进餐后口服 5mg 每日一次；如果耐受则可考虑调整为 10mg 每日一次。

药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压

患者中进行过高于 10mg 每日一次剂量的研究。在开始使用安立生坦治疗前和治疗的过程中

要进行肝功能的监测(见注意事项部分)。

育龄期女性

女性只有在妊娠测试阴性、以及使用合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗。

接受安立生坦治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见禁忌和注意事项部分)。

已存在的肝损害

目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据

都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立

生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用安立生坦。目前

没有关于安立生坦在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生

坦的暴露量可能会升高。

肝转氨酶升高

其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例

相关。对于开始服用安立生坦后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5x ULN 或转氨酶升高还伴随胆红素>2x ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用安立生坦。

与环孢素 A 合用

与环孢素 A 合用时，安立生坦的剂量应控制在 5 mg 每日一次以内（见药物相互作用、

药代动力学部分）。

安全性特征总结 最常被报告的不良反应是头痛、腹泻、恶心呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红，这些反应在剂滴定期间较常发生。这些不良反应中在严重程度上大部分为轻度至中度。

不良反应列表

在一项纳入了 1156 名具有症状性 PAH 患者的长期安慰剂对照 3 期研究中，对司来帕格的安全性进行了评价。接受司来帕格治疗的患者平均治疗期为 76.4周（中位数 70.7 周），安慰剂组为 71.2 周（中位数 63.7 周）。司来帕格的暴露的时间最长为 4.2 年。

从关键性临床研究中发现的不良反应如下表所示。在各个发生频率类别中，不良反应均以严重程度降序呈现。

特定不良反应说明

剂量滴定和维持治疗相关的药理作用

经常观察到与司来帕格作用机制相关的不良反应，尤其在个体化剂量滴定阶段，列表如下：

这些作用通常为一过性，或者可通过对症治疗进行处理。在接受司来帕格的患者中，有 7.5％因这些不良反应停药。严重不良反应的发生率，在司来帕格组为 2.3％，安慰剂组为 0.5％。在临床实践中，胃肠道不良事件已观察到止泻药、止吐药和治疗恶心和/或胃肠功能紊乱药品有效。疼痛相关不良事件常以止痛剂（如对乙酰氨基酚）治疗。

血红蛋白降低

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，司来帕格组患者在常规访视时的血红蛋白水平相对于基线值，平均绝对变化范围为-0.34 至-0.02 g/dL 之间，相较于安慰剂组为-0.05 至 0.25g/dL。血红蛋白浓度相对于基线值降低至 10g/dL 以下的报告中，在司来帕格组有 8.6％，安慰剂组是 5.0％。

甲状腺功能检查

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，甲状腺功能亢进症的报告，在司来帕格组有 1.6％，安慰剂组无病例报告（见[注意事项]）。在司来帕格组大部分访视中观察到促甲状腺激素中位数值降低（自基线中位数值 2.5 MU/L 最多减少 0.3 MU/L）。安慰剂组中位数值变化不明显。三碘甲状腺氨酸或甲状腺素在此两组中均无显著变化。

心率加快

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，给药后 2-4 小时观察到平均心率一过性增加 3-4 bpm。心电图检查显示司来帕格组 11.3％患者和安慰剂组 8.8％患者表现窦性心动过速（见[注意事项]、[药理毒理]）。

关键临床研究的经验

在 480 多名 PAH 患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获

得的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂

校正，定义为常见（≥1/100，<1/10）和不常见（≥1/1000，<1/100）。不良反应的发生频率是

基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。

血液和淋巴系统异常

常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

免疫系统异常

不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹）

神经系统异常

常见：头痛

心脏异常

常见：心悸

血管功能异常

常见：潮红

呼吸系统、胸和纵膈异常

常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎

在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。

胃肠系统异常

常见：腹痛、便秘

全身性疾病和给药部位各种反应

常见：液体潴留、外周性水肿

长期临床研究的经验

在 500 多名 PAH 患者中评价了安立生坦的长期安全性（>3 个月）。根据非安慰剂对照

临床试验数据确定的药物不良反应如下。反应频率定义为非常常见（≥1/10）和常见（≥1/100,

<1/10）。

血液和淋巴系统异常

非常常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）

免疫系统异常

常见：过敏（包括药物过敏）

神经系统异常

非常常见：眩晕、头痛

心脏异常

非常常见：心悸

血管功能异常

非常常见：潮红（包括潮热）

呼吸系统、胸和纵膈异常

非常常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎、呼吸困难（活动时呼吸困难）

胃肠系统异常

非常常见：腹痛（包括上腹痛和下腹痛）、恶心

常见：呕吐、便秘

皮肤及皮下组织类异常

常见：皮疹（红斑性发疹、周身皮疹、斑状皮疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒）

全身性疾病和给药部位各种反应

非常常见：疲劳、液体潴留（包括体液超负荷）、外周性水肿

常见：虚弱

眼器官异常

常见：视觉损害（包括视物模糊）

上市后经验

除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于

这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此无法估计其发生频率。

血液及淋巴系统异常

未知：需要输血的贫血

心脏异常

未知：心力衰竭（与液体潴留有关）

肝胆异常

常见：肝转移酶升高

未知：肝损伤，自身免疫性肝炎

在使用安立生坦治疗过程中，有报道发生自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎加重）和原

因不明的肝损伤。

血管异常

未知：低血压

对本品任何成份过敏者。

● 严重冠状动脉心脏病或不稳定型心绞痛。

● 最近 6 个月内曾发生心肌梗塞。

● 未严密监控的失代偿性心力衰竭。

● 严重心律失常。

● 最近 3 个月内曾发生脑血管事件（例如短暂性脑缺血发作、卒中）。

● 与心肌功能疾病相关的且与肺高压无关的先天性或获得性瓣膜缺损。

● 合用 CYP2C8 强效抑制剂（例如吉非罗齐，见[药物相互作用]和[ 药代动力学]）。

在妊娠妇女中应用安立生坦可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15

mg/kg/day 以及在兔子≥7 mg/kg/day 时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个

种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺

的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用安立

生坦的数据。

安立生坦禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该

药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。

对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后

1 个月内都应该使用合适的避孕方法进行避孕，并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直

至停止治疗后 4 周。

特发性肺纤维化（IPF）

特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。

重度肝功能损害

本品活性成分：司来帕格 化学名称：2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基)丁氨基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺 分子式：C226H22N4O4S

本品主要成份为安立生坦。

0.2mg：圆形、浅黄色薄膜衣片，一面刻有“2”字

本品为黄色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色

低血压

本品具有血管舒张特性，可能造成血压降低。在处方本品之前，医生应谨慎考虑患有基础疾病的患者（例如接受降压治疗或存在安静状态低血压、低血容量、严重左心室出口通道阻塞或自主神经功能异常的患者）是否受到血管舒张作用的不良影响。

甲状腺功能亢进症

使用本品时观察到甲状腺功能亢进。当出现甲状腺功能亢进的征兆或症状时，建议进行甲状腺功能检查。

肺静脉闭塞性疾病

当血管扩张剂（主要为前列环素）用于肺静脉闭塞性疾病患者时，曾有肺水肿的病例报告。因此，如果 PAH 患者服用本品时发生肺水肿体征，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性。如确诊，应停用本品。

CYP2C8 中度抑制剂

司来帕格与 CYP2C8 中度抑制剂（例如氯吡格雷、地拉罗司、特立氟胺）合并用药可能会增加司来帕格及其主要活性代谢产物的暴露量。如合用或中断CYP2C8 中度抑制剂，则应考虑调整司来帕格的剂量。

老年患者（年龄≥65 岁）

目前超过 75 岁患者使用本品的临床经验有限，在此人群中使用本品应谨慎（见[老年用药]）。

肝功能不全

目前并无重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者使用司来帕格的临床经验，因此本品不得用于此类患者。司来帕格及其活性代谢产物在中度肝功能不全（Child-Pugh B 级）受试者中表现出较高的暴露量（见[药代动力学]）。对于中度肝功能不全的患者，应每日给予本品一次（见[用法用量]）。

肾功能不全

对于重度肾功能不全（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）的患者，应谨慎进行剂量滴定。目前并无本品用于透析患者的经验（见[药代动力学]），因此本品不得用于此类患者。

对驾驶能力与操作机器能力的影响

本品对驾驶能力与操作机器能力有轻微影响。在考虑患者驾驶和操作机器的能力时，应留意患者的临床状态和使用司来帕格的不良反应资料（如头痛或低血压）。

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行

严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。

开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。

尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHO I 级肺动脉高压的获益和风险。

尚未在WHO IV 级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。

育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊

娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。在治疗过程中以及治疗后 1 个月内都应该使用

合适的避孕方法进行避孕。如在服用本品期间或停药后 30 天内怀孕，与处方医师联系。

潜在的肝脏损害

应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。 在开始安立生坦治疗前应评估肝功

能，如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT 或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的 3 倍，则不推

荐使用安立生坦。

对于患有临床意义的右心衰竭、既往患有肝脏疾病、既往转氨酶升高或合并用药可引

起转氨酶升高的患者，安立生坦治疗中可能出现转氨酶升高风险，根据临床指征监测转氨酶。

建议监测患者的肝损伤体征，必要时每月监测 ALT 和 AST。如果患者发生持续、原因

不明且有临床意义的 ALT 和/或 AST 升高，或者 ALT 和/或 AST 的升高伴有肝损伤体征或症

状（例如，黄疸），应停止安立生坦治疗。

如果患者无肝损伤或黄疸症状，在肝酶异常消退之后，可考虑重新使用安立生坦。

已知肺动脉高压(PAH)患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎，特发性肺动脉高压（IPAH）

患者经常产生自身抗体。已报告多例使用安立生坦时发生了自身免疫性肝炎（包括可能的基

础自身免疫性肝炎加重）和肝损伤，尚不清楚安立生坦在这些事件中的作用。

因此，当单独使用安立生坦或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时，应临床上观察

肝损伤的症状并慎重使用，因为尚不清楚安立生坦与这些药物是否有叠加效应。肺动脉高压

(PAH)患者在开始安立生坦治疗前和治疗过程中，应优化其自身免疫性肝炎的管理。如果患

者出现肝炎体征或症状，或者已有自身免疫性肝炎恶化，应停用安立生坦。

血液学改变

在应用内皮素受体拮抗剂（包括安立生坦）后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积

下降，也有一些导致贫血，有时需要输血的情况出现。这些指标的下降出现在开始安立

生坦治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期 12 周的安慰剂对照研究中，接受安立生坦

治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降 0.8g/dL。在 3 期关键临床研究

的长期开放延长研究，为期 4 年安立生坦治疗期间，血红蛋白浓度与基线时相比平均下

降 0.9 ~ 1.2 g/dL。

有 7％接受安立生坦治疗的患者（其中 10％的患者每日剂量为 10mg）出现血红蛋白明

显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅

有 4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出

血或溶血所致。

应在开始安立生坦治疗前、开始治疗后第 1 个月、以及随后定期检测血红蛋白。

如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用安立生坦治疗。如果患者在治疗过程中

出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止安立生坦治疗。

液体潴留

外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺

动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受 5 或 10mg 安立生

坦治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见不良反应部分）。大部分水肿的严重性为轻

至中度。

此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用安立生坦治疗后的几周内发生液体潴留的

上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭

失代偿而需要住院治疗。如果患者之前出现过体液超负荷，则应在使用安立生坦之前进

行适当的临床处理。

如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估

以明确病因（如安立生坦或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断安立生坦治疗。

精子计数下降

为期 6 个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，

受试者为 25 名患有 WHO 功能Ⅲ级和Ⅳ级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。

使用波生坦治疗 3 或 6 个月后，有 25％的患者精子计数下降了至少 50％。其中一名患者在 3

个月时发生了明显的精子减少，并且在随后 6 周的 2 次随访中所检测的精子计数仍然很低。

停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在 22 名完成 6 个月治疗的患者中，

精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。

根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见药理毒理部分），不能排除如

安立生坦类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。

肺静脉闭塞性疾病

如果患者在接受血管扩张药（如内皮素受体拮抗剂）治疗的初始阶段出现急性肺水

肿，则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停用本品。

辅料：

本品含有乳糖，有罕见的半乳糖耐受遗传问题，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障

碍的患者不要服用此药。