0.3mg/支

S20130094

预防多发性硬化复发及抑制其进展。

中枢骨骼肌松弛药，用于降低脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直。

使用重组人干扰素β-1b的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。

成人：重组人干扰素β-1b的推荐剂量为250ug(8.0MIU)，溶解为1mL的溶液(参见\"使用/操作说明\")，隔日皮下注射。

儿童和青少年：未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对12-16岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素β-1b8.0MIU其安全性与在成人中观察到的一致。没有在12岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。

在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。

患者开始应隔日皮下注射62.5ug（0.25mL），然后慢慢升至隔日250ug（1.0mL）的剂量（见下表）。如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日250ug（1.0mL）的剂量。

剂量滴定时间表（如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段）

治疗第1、3、5天：给予62.5ug（0.25mL）；

治疗第7、9、11天：给予125ug（0.5mL）；

治疗第13、15、17天：给予187.5ug（0.75mL）；

治疗第≥19天：给予250ug（1.0mL）。

最佳剂量未被完全阐明。

目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达5年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达3年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达4.5年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前两年的治疗已被证明有效，后3年获得的数据表明重组人干扰素β-1b在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达3年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。

对于具有单个临床事件拟似多发性硬化的患者，2年内疗效确切。

不推荐对最近两年内复发少于2次的复发缓解型多发性硬化患者或最近2年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。

如果患者无响应，例如EDSS评分在6个月内维持稳定的级数，或在1年的重组人干扰素β-1b治疗期中至少需要3个疗程的促肾上腺皮质激素（ACTH）或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。

药物过量

在成年癌症患者，重组人干扰素β-1b的个体用量高达5500ug（176MIU），每周3次静脉给药，未曾出现危及生命的严重不良事件。

病人初次使用宜有2-4周的剂量调整期。开始剂量每次2-4mg，6-8小时一次。单剂用量一般不宜超过8mg，而一日用量一般不宜超过24mg。最大用量为每日36mg。因本品口服有较强的首过效应，使用时应注意剂量个体化。

在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是流感样综合征（发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛）和注射部位反应，这些主要是由该药物的药理作用和注射部位反应引起的。在使用重组人干扰素β-1b后经常发生注射部位反应。变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。

在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性（见用法用量）。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。

下面列出的不良反应来源于本品的临床试验报告（不良事件和实验室异常）和上市后监测（报告率来自自发不良反应报告，按非常常见≥1/10，常见≥1/100至<1/10，少见≥1/1000至<1/100，罕见≥1/10000至<1/1000，非常罕见<1/10000进行分类），因为对多发性硬化患者使用本品的经验有限，因此可能有尚未观测到的非常罕见的不良事件。

发生率≥10％的不良事件和实验室异常和相应的安慰剂下发生率；显著相关的副反应<10％

a实验室异常；

b与使用本品治疗首次事件拟似多发性硬化发作的患者显著相关，p<0.05；

c与使用本品治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）显著相关，p<0.05；

d与使用本品治疗继发进展型多发性硬化(SPMS)显著相关，p<0.05；

e注射部位反应（多种）包括所有发生在注射部位的不良事件。如以下项目：注射部位出血、注射部位过敏、注射部位炎症、注射部位结块、注射部位坏死、注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位水肿和注射部位萎缩。

f流感样综合征表示流感症状和/或发烧、寒颤、肌痛、不适、出汗中至少2种不良反应的结合。

使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。

基于自发不良反应报告的报告率（非常常见≥1/10，常见≥1/100，<1/10，少见≥1/1000，<1/100，罕见≥1/10000，<1/1000，非常罕见<1/10000）

血液和淋巴系统异常：少见贫血、血小板减少症、白细胞减少症，罕见淋巴结病。

免疫系统异常：罕见过敏反应。

内分泌异常：罕见甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺功能异常。

代谢和营养异常：罕见血甘油三酯升高、厌食。

精神异常：少见抑郁（见[注意事项]），罕见精神混乱、焦虑、情绪波动、自杀企图（见[注意事项]）。

神经系统异常：罕见抽搐。

心脏异常：罕见心肌病、心动过速、心悸。

血管异常少见高血压。

呼吸、胸部及纵隔异常：罕见支气管痉挛、呼吸困难。

胃肠道异常：少见呕吐、恶心，罕见胰腺炎。

肝胆异常：少见丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高，罕见胆红素升高、γ-谷氨酰转肽酶升高、肝炎。

皮肤和皮下组织异常：少见荨麻疹、皮疹、瘙痒、脱发，罕见皮肤脱色。

肌肉骨骼、连接组织和骨异常：少见肌痛、张力亢进。

生殖和乳腺异常：罕见月经紊乱。

全身和注射部位异常：非常常见流感样症状*、寒颤*、发烧*、注射部位反应*、注射部位炎症*、注射部位疼痛，常见注射部位坏死*，罕见胸痛、不适、出汗。

检查：罕见体重下降。

*频率根据临床试验。

使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。

在每一个频率组中，不良反应按照严重程度从高向低排列。

1.导致治疗终止的一般性的不良事件：在多剂量，安慰剂对照的临床研究中，264名病人给予替扎尼定，261名给予安慰剂，药物处理组中包括几种严重的不良事件在内的不良反应的发生比安慰剂对照组频率更高。多剂量安慰剂对照研究中，由于不良反应的发生而中途停止给药的患者在接受替扎尼定治疗的264名病人中有45名，给予安慰剂的261名患者中有13名。当退出治疗后，他们常常叙述有2个或以上的停止服药的理由。导致停药的最常出现的不良事件有：疲乏，嗜睡，口干，痉挛程度或张力增加和头昏。其中，乏力，嗜睡/镇静，口干和头昏为最常发生的与替扎尼定相关的不良事件，有3/4的病人认为这些不良事件是轻度－中度，1/4的病人认为很严重；这些不良事件有剂量依赖性。

2.单剂量给予安慰剂对照的142名受试者参与的研究中，除了上述最常见的不良事件之外，还有低血压和心动过缓。

3.研究中观察到的其他不良反应：在另外的1187例病人临床研究中观察替扎尼定的不良事件。这些研究，有的是随机双盲，有的是开放研究；有的为安慰剂对照研究。

本品在下列情况下禁止使用 ：妊娠(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)，有天然或重组干扰素 β、人体白蛋白或任何辅料过敏史的患者，有严重的抑郁性疾病和/或自杀意念的患者(见【注意事项】和【不良反应】)，有失代偿的肝脏疾病的患者(见【注意事项】、【药物相互作用】和【不良反应】)。

对盐酸替扎尼定及其他组份过敏的病人禁用。

重组人干扰素。

盐酸替扎尼定。

白色块状疏松体，用附带溶剂溶解后呈无色或微黄色澄明液体。配制好的溶液中每mL含有重组人干扰素β-1b250ug(8.0MIU)。

本品为白色至类白色片。

对驾驶和机械操作能力的影响：未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。使用重组人干扰素β-1b伴随的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。

不相容性：该药物不得与\"使用/操作说明\"中提及的稀释液外的药物混合。

使用/操作说明：关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录\"自我注射操作说明\"。

配制溶液：将冻干的重组人干扰素β-1b配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将1.2mL稀释液（氯化钠溶液，5.4mg/mL(0.54％w/v)）注入重组人干扰素β-1b的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。

配制好后，从小瓶中吸入1.0mL溶液至注射器中。

在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。

使用前检查：在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。

弃置：任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。

1、低血压：替扎尼定为α2受体激动剂（与可乐定相似），可能引起低血压。一项单次给药的临床研究表明，8mg替扎尼定处理组中2/3的病人收缩压或者舒张压下降20%，低血压在给药后1h出现，2-3h达高峰，有时伴有心动过缓，直立位低血压，轻度头痛/头昏，极少数出现晕厥，此低血压效应为剂量依赖性，在单次剂量大于2mg时，开始监测血压。通过调整剂量和在调整剂量前密切注意低血压的症状和体征，明显的低血压可能可以大大下降。另外，当病人从卧位转为站立位时，低血压和体位性低血压的风险就更大。当合用抗高血压药物时更要警惕，不应该与其他的α2受体激动剂合用。在使用时应告知病人，让患者注意。 2、肝功能损害的危险：替扎尼定偶尔可导致肝损害。在设有对照组的临床研究表明，服用替扎尼定的病人将近5%的患者肝功能检测指标升高，比正常上限高3倍（如原基础值升高者则上升2倍多），而正常对照组仅有0.4%的病人出现类似情况。大多数病例在停药后迅速恢复，没有留下后遗影响的报道。偶尔有症状表现，如恶心、呕吐、食欲减低、黄疸。上市后发现，有3例服用替扎尼定出现肝功能衰竭死亡的报道，1例49岁男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出现进行住黄疸和肝大，肝活检显示多中心性坏死，没有嗜酸性细胞浸润，停止用药，病人10天后死于肝昏迷；该患者没有乙型和丙型肝炎的证据，仅使用过奥沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，没有其他原因可解释肝的损害。另外2例，同时使用了有损肝功能的药物。1例同时使用卡马西平，替扎尼定4mg/天，治疗2月后产生胆汁淤积性黄疸，该病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在发生迅速而致命的肝功能衰竭之前，还使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6个月（1，3，6月）以及6个月后根据具体的临床实际情况，应定期检测病人的转氨酶，并且在已有肝损的病人使用该药更要谨慎。 3、镇静作用：通过多剂量设有对照的临床研究表明，48%的病人主述出现此不良事件，其中10%的患者比较严重，而对照组仅有不到1%，并且，镇静效应在调整剂量的第一周后达高峰，在维持给药期基本稳定；单剂量研究发现，该作用存在剂量依赖性，在服用该药后30分钟开始出现，1.5h达高峰，一般持续6h，剂量过大（16mg）有51%的患者6h后仍昏昏欲睡，对照组或者8mg剂量组仅有13%。镇静作用可能干扰病人的日常生活活动。因此，病人应该被告知该药有镇静作用，而某些职业如驾驶员，操作机械的需要集中注意力病人更应警惕，并同时提醒，如果同时服用其他具有中枢神经系统抑制作用的药物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓类，乙醇等）时，其镇静作用将被加强。 4、致幻和精神样作用：替扎尼定与致幻作用有关。在两项北美的临床研究中，3%（5/170）的患者报告在头6周内有视幻觉或错觉出现，其多数人能意识到此现象是非真实的，其中1例发展为有幻觉的精神病，其中有1例该不良事件持续到停药后2周多。 5、心血管：犬长期毒性研究（相当于人最大用量）发现该要可致QT间期延长和心动过缓；在设有对照的临床研究中尚未进行心电图评估；而在单剂量对照研究中，伴有血压的降低出现脉搏率减慢。 6、眼科：相当于临床最大推荐用量的动物研究发现，替扎尼定引起剂量依赖性的视网膜退化和角膜混浊，但未见于临床实验中。 7、伴肾损病人的应用：在肾功能损害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50%，因此使用时要特别注意。在这些病人，单次用量要减少；如果需要较大剂量，则可增加单次用量，而不是增加给药次数；在开始使用时就应进行监测，而一般不良反应（口干、嗜睡、乏力、头昏）的加重将是潜在过量的指征。