每片含800mg达芦那韦(相当于867.28mg达芦那韦乙醇合物)和150mg 考比司他

H20180030

本品是达芦那韦和考比司他的固定剂量组合片剂，与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗以下患者的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染： ?抗逆转录病毒药物初治成年患者。 ?未出现达芦那韦耐药相关突变（V11I、V32I、L33F、I47V、I50V、I54M、I54L、T74P、L76V、I84V、L89V）的既往接受抗逆转录病毒药物治疗的成年患者。

本品适用于预防和治疗成人A型流感病毒感染；预防儿童A型流感病毒感染。1、预防：在年满1岁的儿童、健康成人和老年病人的对照研究中，发现本品能有效的预防不同亚族A型流感病毒传染引起的症状和体征。由于本品不能完全阻止宿主A型流感病毒的免疫反应，因此服用本品的个体对自然发病或预防接种仍会有免疫反应，但对以后接触相关病毒抗原可产生保护作用。在流感暴发期间服用本品后，2～4周的时间内有预防作用。超过6周，其预防作用的安全性和有效性未被论证。2、治疗：在人群中确认或怀疑A型流感时，有病毒感染症状的成年人可服用本品；在出现A型流感病毒症状48小时内服用本品，能减少发热持续的时间和减轻全身症状。

口服。本品须随餐同服，食物类型不会影响本品的暴露量（参见[药代动力学]）。 本品由HIV蛋白酶抑制剂达芦那韦和药代动力学增效剂考比司他组成，为确保给药剂量完整，服用本品时应整片吞服，不可掰碎或压碎。 本品应与其他抗逆转录病毒药物联用。

本品为口服制剂，用法与用量如下： 1.成年人和儿童的预防用药：成年人：本品推荐给成年人的剂量是100mg(即10ml),每日二次。对与严重的肝功能不全，肾衰竭(Crcl≤10ml/min),患者及中老年家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg(即10ml)。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能积累。对任何肾功能不全患者应监视其不良反应，必要时调整剂量。 儿童：对于10岁以下儿童，本品每日一次，每次5mg/kg，但总量不超过150mg(即15ml)。对于10岁或以上的儿童，用量与成年人一样。 2.成年人的治疗用药；盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量100mg(即10ml)，每日二次。对于严重的肝功能不全、肾衰竭(Crcl≤10ml/min)和老年人家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg(即10ml)。

1.据资料介绍，在临床对照试验中，对1，027名患者在推荐的每日200mg剂量下服用本品，多数的不良事件为消化系统和神经系统反应。 (1)发病率＞1％：在临床对照试验中，在推荐剂量下，大多数频繁的不良事件)1.3％)的报告展示如说明书详图所示。 (2)在临床对照试验中，在推荐剂量下少数不良反应(0.3～1％)是：消化系统：如腹泻、消化不良等；神经系统：如注意力下降、运动失调、嗜睡、急躁不安、抑郁等；皮肤系统：皮疹等；听觉和前庭系统：如耳鸣等；呼吸系统：呼吸困难等。 (3)在临床对照试验中，在推荐剂量下其它不良反应(少于0.3％)是：神经系统：如步态反常、精神愉快、运动过度、震颤、幻觉、意识模糊、惊厥等；心血管系统：如面色苍白、心悸、高血压、脑血管功能紊乱、心脏衰竭、下肢水肿、心传导阻滞、心动过速、晕厥等；生殖系统：如非产后泌乳等；特殊的感觉：如味觉消失或改变，嗅觉倒错等。 (4)在高于推荐剂量本品的对照研究中，不良反应的比率，特别是那些涉及到消化系统和神经系统的比率有明显增加。在大多数情况下，中断治疗，症状迅速消失。除上述不良事件报道外，另外也有报道比推荐剂量组高的不良反应，如泪液减少、排尿频率减少、发烧、寒颤、激动、便秘、出汗、吞咽困难、口炎、感觉迟钝和眼疼等。 2．金刚乙胺和金刚烷胺在试验中的不良反应：在436位健康成年人一个六周的预防研究中，用金刚烷胺和安慰剂与金刚乙胺进行比较，不良反应的发病率大于1％的报告如说明书详图所示。 3．中老年人的使用：一般在临床对照试验中，同时用本品和安慰剂治疗组，对于中老年人不良反应的影响要高于青年人组和儿童组。在83位患流行感冒的家庭护理患者的一个安慰剂对照研究中，有关中枢神经不良反应：本品组为10.6％，安慰剂组为8.3％，不良反应与在其它报导的试验(见表二)是相似的。对65岁以上的人服用本品预防和治疗流感的对照研究中，收集的数据表明其临床不良反应是增加了，与本品推荐剂量组(100mg，每日二次)比较对照组如下： 中枢和外周神经系统的不良反应，本品组12.5％，对照组8.7％。消化系统的不良反应，本品组17.0％，对照组11.3％。

1.对达芦那韦、考比司他或任何辅料产生超敏反应。 2.重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者。 3.达芦那韦和考比司他同为细胞色素P450 3A（CYP3A）同工酶抑制剂。不应将本品与高度依赖CYP3A清除且血浆浓度升高会伴发严重和/或危及生命的事件（治疗指数较窄）的药物合并用药（参见[药物相互作用]）。这类药物包括 -阿夫唑嗪（α1-肾上腺素能受体拮抗剂） -胺碘酮、苄普地尔、决奈达隆、奎尼丁、雷诺嗪和全身用利多卡因（抗心律失常药物/抗心绞痛药物） -阿司咪唑、特非那定（抗组胺剂） -秋水仙碱（抗痛风），在肾功能和/或肝功能损伤患者中用药时 -利福平（抗分支杆菌药） -麦角类生物碱（如双氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、甲基麦角新碱） -西沙必利（促胃肠动力药物） -鲁拉西酮、匹莫齐特、喹硫平、舍吲哚（抗精神病药物/神经阻滞剂） -依巴司韦/格佐普韦（抗丙肝病毒DAA药物） -三唑仑、口服咪达唑仑（镇静/催眠药） -西地那非（用于治疗肺动脉高血压时）、阿伐那非（PDE-5抑制剂） -辛伐他汀和洛伐他汀（HMG CoA还原酶抑制剂） -替格瑞洛（血小板聚集抑制剂）。 4.本品与CYP3A诱导剂合并用药可导致达芦那韦和考比司他暴露量降低，以及潜在的达芦那韦疗效丧失，同时还可能导致耐药性（参见[药物相互作用]）。因此禁止将本品与以下药品联用： -卡马西平、苯巴比妥或苯妥英（抗惊厥药） -利福平（抗分支杆菌药） -圣约翰草（贯叶连翘）（草药）

对金刚烷系列药物(包括金刚烷胺和金刚乙胺等)过敏的患者禁用。

本品为复方制剂，其组份为：每片含有800 mg达芦那韦（相当于867.28 mg达芦那韦乙醇合物）和150 mg 考比司他。 达芦那韦 化学名称：[（1S，2R）-3-[[（4-氨苯基）磺酰]（2-甲丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯甲基）丙基]-氨基甲酸（3R，3aS，6aR）-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯

盐酸金刚乙胺。

本品为粉色的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为无色至淡黄色澄清的浓厚液体，带芳香气味，味酸甜。

1.应当告知患者，当前的抗逆转录病毒治疗无法治愈HIV，且尚未证明其对HIV传播具有预防作用，仍应采取适当的预防措施。 2.建议定期进行病毒学应答评估。如病毒学应答缺失，应进行抗药性检测。 3.达芦那韦主要与血浆中的?1-酸性糖蛋白结合。蛋白结合力具有浓度依赖性，可预见结合力的饱和度。因此，不能排除与?1-酸性糖蛋白结合力强的药物的蛋白置换作用（参见[药代动力学]）。 4.重度皮肤反应 达芦那韦/利托那韦临床研发项目期间（N=3,063），0.4％的患者报告出现重度皮肤反应，且可能伴随发热和/或转氨酶升高。伴嗜酸细胞增多及全身症状型药疹(DRESS)和Stevens-Johnson综合征罕有报告(＜0.1％)，上市后使用期间，报告了中毒性表皮坏死松解症和急性泛发性发疹性脓疱病。如出现重度皮肤反应的体征和症状，应立即停用本品。这些体征和症状包括但不限于重度皮疹或皮疹伴发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、肝炎和/或嗜酸粒细胞增多症。 与无拉替拉韦的情况下接受达芦那韦/利托那韦或者无达芦那韦/利托那韦的情况下接受拉替拉韦的受试者相比，接受达芦那韦/利托那韦 拉替拉韦治疗方案的曾经接受过治疗的受试者中皮疹发生率较高。 5.磺胺过敏 达芦那韦含磺胺基团。已知磺胺过敏的患者应慎用本品。 6.肝毒性 有服用达芦那韦/利托那韦后发生药物诱发性肝炎（例如急性肝炎，细胞溶解性肝炎）的报告。达芦那韦临床研发项目期间（N=3,063），接受达芦那韦/利托那韦联合治疗的患者中有0.5％报告合并肝炎。既往存在肝功能障碍（包括慢性活动性乙型或丙型肝炎）的患者发生肝功能异常（包括重度或可能危及生命的肝脏不良反应）的风险增加。如进行乙肝或丙肝的联合抗病毒治疗，请参考相关药品信息。 在开始本品治疗前，应对患者进行相关实验室检查，并在治疗期间对患者进行监测。应考虑在基础慢性肝炎、肝硬化患者或在治疗前（尤其是本品治疗的前几个月）出现转氨酶升高的患者中加强AST/ALT监测，尤其是在本品治疗的前几个月。 接受本品治疗的患者如新发肝功能障碍或肝功能障碍恶化（包括肝脏酶临床显著性升高和/或出现以下症状：乏力，食欲减退，恶心，黄疸，尿色深，肝脏压痛，肝肿大），应考虑立即中断或终止治疗。 7.有合并症的患者 肝功能损伤 尚未确定本品、达芦那韦和考比司他在重度基础慢性肝炎患者中的安全性和疗效。因此重度肝功能损伤患者禁用本品。由于轻度或中度肝功能损伤患者中达芦那韦的游离血药浓度升高，因此轻度或中度肝功能损伤患者应慎用本品。 肾功能损伤 有证据显示考比司他对肾小管分泌肌酐有抑制作用，从而降低估计的肌酐清除率。在需要根据估计肌酐清除率指导其临床管理（包括联用药品的剂量调整）的患者中使用本品时，应考虑考比司他对血清肌酐的影响，即导致估算的肌酐清除率降低。更多详细信息，参见考比司他说明书。 肌酐清除率低于70 ml/min且联用需根据肌酐清除率调整剂量的药物（如恩曲他滨、拉米夫定、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦）的患者不得服用本品。 肾功能损伤患者无特殊注意事项且无需调整用药剂量。由于达芦那韦和考比司他可与血浆蛋白高度结合，因此不太可能通过血液透析或腹膜透析大量清除。 目前，还缺乏足够的可证明富马酸替诺福韦酯联用考比司他相较于富马酸替诺福韦酯单独用药（不联用考比司他）可导致肾脏不良反应风险增加的数据。 血友病患者 接受HIV蛋白酶抑制剂治疗的血友病A型和B型患者中，可见出血倾向增加的报道，包括自发性皮肤血肿和关节出血。一些患者给予Ⅷ因子治疗，报道中一半以上的病例继续给予HIV蛋白酶抑制剂治疗或停药后再次给予HIV蛋白酶抑制剂治疗。虽然作用机制尚未明确，但两者表现出因果关系。因此，血友病患者应注意自发出血增加的可能性。 体重和代谢参数 在抗逆转录病毒治疗期间，体重以及血脂和血糖水平可能增加。这些变化可能一定程度上与疾病控制程度和生活方式有关。对于血脂增高来说，有一些病例提示其与治疗有关，而未发现体重增加与任何特定治疗有关的证据。在HIV治疗指南中有监测血脂和血糖的建议。应在临床适宜的情况下对血脂异常进行处理。 8.骨坏死 骨坏死病例多报告于晚期HIV和/或长期暴露于联合抗逆转录病毒治疗（CART）的患者中，虽然可能是多因素（包括使用皮质类固醇、饮酒、重度免疫抑制和BMI较高）导致的。建议出现关节痛和疼痛、关节僵硬或行动困难的患者寻求医疗诊治。 9.免疫重建炎性综合征 在开始抗逆转录病毒联合治疗时存在重度免疫缺陷的HIV感染患者中，可能对无症状或残留的机会致病菌产生炎症反应，并导致严重的临床疾病，或导致症状加重。这类反应通常在开始抗逆转录病毒联合治疗后前几周或前几个月内出现。相关的例子包括巨细胞病毒性视网膜炎、全身和/或局部分支杆菌感染以及金罗维氏肺孢子虫性肺炎。必要时，应对任何炎症症状进行评估并采取治疗。另外，在达芦那韦联用低剂量利托那韦的试验中，观察到单纯疱疹和带状疱疹病毒再激活。 亦有报告在免疫重建中发生了诸如毒性弥漫性甲状腺肿的自身免疫性疾病；然而其发生的时间更加多变，可在治疗开始数月后发生。 10.与其他药品的相互作用（参见[药物相互作用]） 接受秋水仙碱以及CYP3A和P糖蛋白强效抑制剂的患者中报告了危及生命和致命的药物相互作用。 本品不应与另一种需要PK增效剂的抗逆转录病毒药物同时使用，因为该联合用药的剂量建议尚未明确。本品不应与含利托那韦的产品或含利托那韦或考比司他的治疗方案同时使用。 不同于利托那韦，考比司他不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或UGT1A1的诱导剂。如将PK增效剂利托那韦更换至考比司他，本品治疗的前2周需谨慎，尤其是联合用药的剂量在利托那韦作为PK增效剂用药期间已被滴定或调整时。 11.对驾驶及操作机器能力的影响 尚未针对本品、达芦那韦或考比司他对驾驶及操作机器能力的影响进行试验。但是，一些患者在接受含达芦那韦方案治疗期间报告出现头晕，如需考虑患者驾驶和操作机器的能力，应谨记。 12.请置于儿童不易拿到处。

据报道，有癫痫病史的患者服用盐酸金刚烷胺后，癫痫发作的发病率增加了。在本品临床试验中，对部分有癫痫发作史的患者没有服用抗惊厥药而用金刚乙胺观察，发现癫痫样发作仍有活动，疾病发作时，应停用本品。对肾和肝功能不全者，金刚乙胺的安全性和药物动力学仅仅是服用单一剂量后评价的。在无尿的肾功能衰竭患者一次剂量研究中与年龄相仿的健康组进行对照，表明金刚乙胺表观清除率大约低40％，清除半衰期长了1.6倍。在对14名慢性肝病患者(大多数是稳定性肝硬变)的研究中，服用了单一剂量的金刚乙胺后，测到的药动学并没有改变。然而，10位患严重的肝功能障碍的患者服用单一剂量后，金刚乙胺表观清除率比健康受试组的低50％，因为金刚乙胺及代谢物在血浆中潜在积累，所以，肾和肝功能不全患者应谨慎使用。在治疗(A型)流感患者期间，应该考虑到接触者是极易被传染耐金刚乙胺病毒的风险。在治疗中已经出现耐金刚乙胺A型流感病毒的菌株，并且耐药性的病毒已经体现了传染性，可导致典型流感。尽管耐药性病毒恢复的频率、速度和临床重要性仍未被确立，而一些小规模研究发现，10～30％的敏感病毒感染的患者，用金刚乙胺治疗，即有金刚乙胺抵抗病毒颗粒排出。对于排出耐药病毒的那些患者，金刚乙胺临床反应尽管较慢，但与没有排出耐药病毒的患者的临床反应并没有明显不同。对于受耐药病毒感染的受试者研究，说明金刚乙胺治疗的活性或效果的数据目前没有得到。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。