4.6mgx7贴/盒

H20170389

用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以及二甲双胍合用磺脲类血糖仍控制不佳的患者。

本配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

推荐用量

注射用艾塞那肽微球（2mg）应每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何时间注射，空腹或进食后均可。

如漏用一次且距离下次预定用药至少3天以上，应在发现后尽快注射。此后，患者可恢复其每7天（每周）一次的常规用药计划。

如漏用一次且距离下次预定用药1或2天，患者不应给予漏掉剂量而应在下次预定用药时按照常规计划注射。

改变每周用药方案

如果有需要可改变每周的用药日，只要与上次注射至少间隔3天。

用法

注射用艾塞那肽微球由患者自行给药，需要混合药物和填充注射器。一旦将药物混合后，必须立即注射。用药应在腹部、大腿或上臂区域皮下（SC）注射。告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。禁止静脉注射或肌肉注射。

给药前，患者应接受医疗专业人员的培训。

完整的用药说明（带图示）请参见注射用艾塞那肽黴球的使用手册。

从艾塞那肽注射液换用注射用艾窪那肽微球

开始注射用艾塞那肽微球治疗时不需要既往艾塞那肽注射液治疗。如果已用艾塞那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用艾塞那肽微球，应停用艾塞那肽注射液。从艾塞那肽注射液换用注射用艾塞那肽微球的患者。可能出现一过性（约两周）血糖浓度升高。

成人

本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见[药代动力学]）。

对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受维格列汀与二甲双肌联合治疗需要更换本品的患者，本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。

特殊人群

肾功能不全患者

对于肌酐清除率(使用Cockcroft-Gault公式,根据血清肌酐水平估算得出)处于60到90ml/min范围内的肾功能损伤的患者，需要调整本品的剂量。肌酐清除率<60ml/分钟的患者不能使用本品(参见[禁忌]、注 意事项]和[药代动力学] )。

肝功能不全患者

用药前，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST) >正常值上限(ULN) 2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和(不良反应])。

安全信息汇总

艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）临床数据源包含18项安慰剂对照研究、21项阳性药物对照试验和2项开放性试验。背景治疗包括饮食和锻炼、二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮或口服降糖药联用。

艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常见的不良反应主要与胃肠道相关（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与冶疗刺激有关，并随时间减少；另外还发生了注射部位反应（瘙痒、硬结、红斑）、低血糖（与磺脲类药物联用）和头痛。伴随注射用艾塞那肽微球的大多数不良反应为轻度到中度

艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以来，急性胰腺炎和急性肾衰的报道罕见

〔见[主意事项]〕。

不良反应列表汇总

临床试验和自发报告（临床试验中未观察到，发生频率不详）中发现的注射用艾塞那肽微球不良反应徜发生频率总结于下表1中。

在各器官系统中，将不良反应按绝对频率高低以MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100，＜1/10）；偶见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见（＜1/10000）和不详（无法根据已有信息进行估计）。

表1:注射用艾塞那肽微球临床试验和自发性报告中发现的不良反应

选择的不良反应的描述

低血糖

注射用艾塞那肽微球与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加（24.0％vs.5.4％）（见[注意事项]）。为了降低联合使用磺脲类药物有关的低糖风险，可能需考虑减少磺脲类药物的剂量(见[注意事项]）。

在接受二甲双治疗的受试者中（3％vs.19％以及在接受二甲双胍 磺脲类药物治疗的受试者中（20％vs.42％），联用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件发生率均明显比联用基础胰岛素低。

在11项注射用艾塞那肽微球的研究中，大多数低血糖事件（99.9％；n=649）程度轻微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低（2.2mmol/L）被报告为重度低糖，给予口服碳水化合物治疗后恢复。

最常报告的不良反应是恶心。在接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中，大约20％的人报告至少发生一起恶心事件，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中则为34％。大多数恶心事件为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现恶心的受试者的反应频率随时同降低。

在为期30周的对照试验期间由于不良事件退出的发生率：注射用艾塞那肽微球治疗的受试者为6％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者为5％。两个治疗组中导致退出的最常见不良事件均为恶心和呕吐。注射用艾塞那肽微球治疗的受试者中由于恶心或呕吐退出的发生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治疗的受试者中为1％。

注射部位反应

在5项为期24-30周的药物对照试验中，注射用艾塞那肽微球治疗组受试者中的注射部位反应发生率（17.1％）高于塞那肽注射液治疗组（12.7％）、甘精胰岛素剂量调整治疗组（1.8％），也高于西格列汀基础上添加安慰剂组（10.6％）、吡格列酮基础上添加安慰剂组（6.4％）、二甲双胍基础上添加安慰剂组（13％）。注射用艾塞那肽微球治疗组中，与抗体阴性受试者（3.1％）相比，抗体阳性受试者（14.2％）中更常见这些反应，并且在抗体滴度较高的受试者中发生率较高（见[注意事项]艾塞那肽注射液治疗组中，抗体阳性受试者（5.8％）和抗体阴性受试者（7.0％）的注射部位反应发生率相似。注射用艾塞那肽微球治疗组中有1％的受试者因注射部位不良反应（包括注射部位肿块，注射部位结节，注射部位瘙痒和注射部位反应）退出研究。

使用注射用艾塞那肽微球可能发生皮下注射部位结节。在一项收集和分析结节相关信息的为期15周的独立研究中，治疗期间31例受试者中24例（77％）受试者出现至少一个注射部位结节；2例（6.5％）受试者报告伴局部症状。事件平均持续时间为27天。结节形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球剂的已知特性。

免疫原性

根据蛋白质和肽类药物的潜在免疫原性特点，受试者在接注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体，抗体滴度随时间而降低应抗体是否出现及其滴度的高低不能预测受试者的降糖疗效。

在注射用艾塞那肽微球的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔（4-14周）测定了所有注射用艾塞那肽微球治疗患者（N=918）的抗艾塞那肽抗体。在

这5项试验中，巧2例注射用艾塞那肽微球治疗患者（49％）在试验期间的任何时间检测出低滴度的艾塞那肽抗体（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治疗患者（45％）在试验结束（24-30周）时检测出低滴度的艾塞那肽抗体。总体上，这些患者中的血糖控制水平与379例无抗体滴度的注射用艾塞那肽微球治疗患者（43％）中观察到的水平相当。另有107例注射用艾塞那肽微球治疗患者（12％）在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中，50例（6％）对注射用艾塞那肽微球的血糖反应减弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反应与未检瑟出抗体的患者相当（见[注意事项]）。在为期30周的试验中，在基线时和从第6周至第30周每隔4周进行抗艾塞那肽抗体评估，注射用艾塞那肽微球治疗患者中的平均抗艾塞那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30周较峰偵降低56％。

接受注射用艾塞那肽微球治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期

间，可能发生免疫性注射部位反应（最常见的是瘙痒，伴或不伴红）的发生率为9％。这些反应在抗体阴性受试者中（4％）较抗体阳性受试者中（13％）少见，抗体滴度越高此反应发生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的艾塞那肽抗体。在使用剂量范围内未观察到需要紧急治疗的交叉反应抗体。

体重快速下降

在一项为期30周的研究中，大约3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者至少经历过一次体重快速下降的时间段（在两次连续随访期间体重下降超过1.5kg/周）。

心率升高

在注射用艾塞那肽微球的汇集临床研究中，观察到心率（HR）自基线(74bpm)每分钟平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治疗的患者心率半均升高≥10bpm；其他治疗组中约5％至10％的受试者心率平均升高≥10bpm。

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

安全性特征总结

大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。

在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以得到，50 mg 维格列汀每日一次给药组、50 mg 维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 评价结果≥ 3 ×ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2％、0.3％和 0.2％。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。

维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。

不良反应列表

在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表 1-4。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表 5。不良反应发生率定义如下：

?十分常见（≥ 10％）；

?常见（1％～10％，含 1％）；

?偶见（0．1％～1％，含 0．1％）；

?罕见（0．01％～0．1％，含 0．01％）；

?十分罕见（＜0．01％）。

在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。 表1：在比较二甲双胍添加维格列汀(100 mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）

不良反应描述

维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。

临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1％），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4％）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。

临床试验中，二甲双胍添加维格列汀 100 mg/日治疗组未发现体重相对基线变化（维格列汀和安慰剂组分别为增加 0.2 kg 和减少 1.0 kg）。

维格列汀合用二甲双胍的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

与磺酰脲类药物联合用药

表 2：接受维格列汀 50 mg 每日两次与二甲双胍及磺酰脲类药物联合治疗患者报告的不良反应（n= 157）

不良反应描述

维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双胍与格列美脲联合治疗组发生率达 0.6％。

低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组5.1％，二甲双胍和格列美脲联合治疗组 1.9％）。维格列汀组报告 1 例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加 0.6 kg，安慰剂组减少 0.1 kg）。

与胰岛素联合用药

表 3：维格列汀 100 mg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双胍）双盲研究中患者报告的不良反应（n= 371）

不良反应描述

维格列汀 50 mg 每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胍的对照临床试验显示，因不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为 0.3％，安慰剂对照组无退出病例。

两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组 14.0％，安慰剂组 16.4％）。维格列汀组 2 例患者,安慰剂组 6 例患者报告重度低血糖事件。

研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加 0.6 kg，安慰剂组无变化）。

复方制剂中单个活性成份的其他信息

维格列汀

表 4：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（100 mg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）

不良反应描述

在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀 100 mg 日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为 0.3％，安慰剂对照组为 0.6％，活性药物对照组为 0.5％。

在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀 100 mg（日剂量）治疗组为0.4％（7/1,855），相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为 0.2％（2/1,082），无受试者报告严重不良事件。

临床试验显示，维格列汀 100 mg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg 和-1.3 kg）。

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

二甲双胍

表 5：有关二甲双胍成份的已知不良反应

*二甲双胍长期治疗患者中发现 B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。

**报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双胍治疗后恢复。

治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。

来自自发报告和文献病例的药物不良反应 - 上市后经验（频率未知）下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过自发报告和文献病例获得。 因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。

?肝炎病例，中止治疗后恢复（参见[注意事项]）

?荨麻疹、大疱性皮肤病变（包括大疱性类天疱疮）和剥脱性皮肤病变

?胰腺炎

?关节痛，有时严重

国内临床试验报告的不良反应

国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（0.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（3.4％）、安慰剂组（2.1％）；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（2.7％）、安慰剂组（1.4％）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（8.9％）、安慰剂组（4.2％）。

甲状腺髓样癌

有甲状腺髓样癌（MTC）个人或家族史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。

超敏反应

既往对艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何组分有严重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

1.已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2.乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3.重度肾功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。

4.患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。

5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。

6.酒精中毒患者。

7.哺乳期妇女。

注射用艾塞那肽微球活性成份为艾塞那肽。

化学结构式：

分子式：C184H282N50O60S

分子量：4186.6道尔顿

注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。

注射用溶剂：羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨酯 20、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠七水合物、注射用水。

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。

活性成份：盐酸二甲双胍

化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐

结构式：

分子式：C4H11N5?HCl

注射用艾塞那肽微球：本品应为白色至类白色粉末。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

甲状腺C细胞肿瘤的风险

在雄雄大鼠中，与对照组相比，注射用艾塞那肽微球按临床相关暴露量给药时引起甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性（见[药理毒理]）。雌性大鼠接受相当于25倍临床暴露量的注射用艾塞那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大以在2倍临床暴露量时的甲状腺C胞癌发生率高于对照组未评价注射用艾塞那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关暴露量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺髓样癌尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在人体中验证。

接受利拉鲁肽（另一种GLP-1受体激动剂）治疗患者中的MTC病例，在上市后己有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTC和GLP-1受体激动剂用药之间的因果关系。

注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC个人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球时有发生甲状腺髓样癌的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状（如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续声嘶）。

接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规血清降钙素监测或甲状腺超声的价值尚不确定。因为甲状腺疾病的高发生率以及血清降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险，血清降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量血清降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或颈部影像学检查发现有甲状腺结节的患者，也应由医生做进一步评价。

急性胰腺炎

根据上市后数据，急性胰腺炎包括致死胜和非致死性出或坏死陸胰腺炎的发生与使用艾塞那肽有关。开始使用注射用艾塞那肽微球后，仔细观察患者是否有胰腺炎的体征和症状（包括持续重度腹痛，有时放射至背部，可能伴或不伴呕吐）。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用艾塞那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应新开始注射用艾塞那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治疗。

低血糖（联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时）

当艾塞那肽朕合胰岛素促分泌药物（如磺脲类）或岛素时会增加低血糖风险。患者可能要减少胰岛素促分泌药物或胰岛素的剂量，从而降低低血糖风险（见[不良反应]）。

肾功能损害

重度肾功能损害（肌酐清除率<30mLJmin）或终末期肾病患者不应使用注射用艾塞那肽微球，在肾移植患者中应谨慎使用。接受透析的终末期肾病患者，由于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起恶心、呕吐伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾功能损害加重。中度肾功能损害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球时应谨慎，尚未在终末期肾病或重度肾动能损害患者中研究注射液艾塞那肽微球。

已有使用艾塞那肽出现肾功能改变的上市后报告（包括血清肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰），有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些事件发生在接受一种或多种己知会影咱肾功能或脱水状态的药物（例血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂）的患者中。有些事件发生在出现恶心、呕吐或腹泻（伴或不伴脱水）的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物（包括艾塞那肽）后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽具有直接肾毒性。

肠道疾病

尚未在严重肖肠道疾病（包括轻瘫）患者中进行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括恶心、岖吐和腹泻不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。

免疫原性

患者在接受注射用艾塞那肽微球治疗后可能出现艾塞那肽抗体在6项为期240周的注射用艾塞那肽微球对照药物研究中，有5项测定了注射用艾塞那肽微球治疗患者的抗艾塞那肽抗体。在6％接受注射用艾塞那肽微球治疗的患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控制目标，应考虑其它降糖治疗（见[不良反应]）。

超敏反应

已有接受艾塞那肽治疗患者发生严重超敏反应（如过敏反应和血管水肿）的上节后报告。如果发生超敏反应，患者应停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑药物并立即就医（见（不良反应]）。

注射部位反应

上市后安全监测数据已报告使用注射用艾塞那肽微球时会出伴或不伴皮下结节的严重注射部位反应（如脓肿、蜂窝织炎、坏死)。个别、患者需进行手术干预治疗。（见[不良反应])。

大血管事件风险

尚没有临床研究结论显示使用注射用艾塞那肽微球可以降低发生大血管病变的风险。

中止治疗

中止治疗后，注射用艾塞那肽微球的作用可继续，因为血浆艾塞那肽水平下降需10周。因此应考虑选择其他药物并进行剂量选择，因为不良反应可能

继续，有效性可能至少部分持续直到艾塞那肽水平下降。

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于 1 型糖尿病患者。

心力衰竭

尚无维格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。

二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

维格列汀

肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用维格列汀（参见[用法用量]、[禁忌]和[药物相互作用]）。

肝酶监测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的 AST 或 ALT 超过 ULN 的 3 倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。 皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见[药理毒理]）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。

胰腺炎

上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状： 持续、重度腹痛。

据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。

辅料

本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖

-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。

二甲双胍

乳酸酸中毒

乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。

患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。

应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见[禁忌]和[药物相互作用]）。

乳酸酸中毒的诊断

应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平（>5 mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见[药物过量]）。

肾功能监测

应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估 eGFR（参见用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见[禁忌]）。

目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。

二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱，老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量，以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量，同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受 NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估，此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查 2-4 次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除，如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重（参见[药物相互作用]）。

含碘造影剂的血管内给药

血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后 48 小时内不能使用含二甲双胍产品（例如本品），仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

低氧状况

心血管虚脱（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。 外科手术

于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时，必须停用含二甲双胍产品（例如本品）（不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后 48 小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

乙醇摄入

已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。应警告患者在服用含二甲双胍产品（例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。

乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加，尤其是在空腹、营养不良或肝功能不全情况下。

肝功能不全

由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险，因此，在一般情况下，临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。

维生素 B12 含量

二甲双胍可能会导致约 7％的患者血清中维生素 B12 的含量降低而无任何临床症状。上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素 B12 后，患者出现的贫血即可迅速恢复正常。患者在开始接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗后，应至少每年检测一次血常规，当检查结果异常时，应及时评估和处理。某些患者（如，维生素 B12 或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素 B12 缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素 B12 的含量进行 2-3 次检测。 此前病情已经得到控制的 2 型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的 2 型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊不清或无法确定的疾病）时，应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。

低血糖

本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后，可能会出现这一情况。老年人、过度疲劳或营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用 β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

血糖控制无效

当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。