10μg剂量注射笔(绿色,单次注射药量10μg)和20μg剂量注射笔(深紫红色,单次注射药量20μg)

H20170373

本品适用于在饮食控制和运动基础上接受二甲双胍单药或联合磺脲类药物和/或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，以达到血糖的控制目标。

1．炎性和退行性风湿病：类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和脊椎关节炎。脊椎痛性综合征。

2．非关节性风湿性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及运动后损伤性疼痛等。

3．痛风急性发作。

4．创伤后及术后炎症性疼痛如：创伤后，劳损后，牙痛，头痛等；妇科中出现的疼痛或炎症，例如：原发性痛经或附件炎。

5．对耳、鼻、喉的严重痛性感染可作为辅助治疗药，例如：咽扁桃体炎，耳炎。原发疾病可根据一般治疗原则给予适当的治疗。

6．对成年和儿童的发热有解热作用。

用量

起始剂量：本品起始剂量为10μg，每日一次，应用14天。

维持剂量：在第15天开始20μg为固定维持剂量，每日一次。

本品每日一次给药，给药时间在每日任何一餐前一小时内。当选择了最方便的一餐后，最好在同一餐前注射。如果遗漏了一次给药，应在下一餐前一小时内注射。

当在二甲双胍治疗的基础上加用本品时，二甲双胍的剂量可保持不变。

当在磺脲类药物治疗的基础上加用本品时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险。

使用本品时无需进行专门的血糖监测。然而，当本品与磺脲类药物联用时，可能需要进行血糖监测或自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量。

特殊人群

老年人

不需要根据年龄调整剂量。

肾功能损伤

轻度或中度肾功能损害患者无需剂量调整。尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/分）或终末期肾病患者中的治疗经验，因此不推荐在这些人群中使用本品（见药代动力学)。

肝功能损伤

肝功能损伤患者无需调整剂量。（见药代动力学)。

儿科人群

本品在儿童以及18岁以下青少年中使用的安全性和有效性尚未建立。无相关数据，不推荐使用。

给药方法

本品经皮下注射给药，注射部位可选择大腿、腹部或上臂。本品不可静脉或肌内注射。

作为常规推荐，剂量应根据个体不同作出调整，并在尽可能短的时间间隔内给予最小有效量。药片应完整吞服，以液体送下，不可分割或咀嚼。宜于饭前服用。

　　成人：

　　作为常规，最初每日剂量为100-150mg(4片至6片)。对轻度病人或需长期治疗的病人，每日剂量为75-100mg(3片至4片)。通常将每日剂量分2-3次服用。为了减少夜间疼痛和晨僵发生，日间可用片剂治疗，同时睡前使用栓剂作为辅助（每日剂量最高不超过150 mg)。

　　对原发性痛经，通常每日剂量需随个体调整，一般为50-150mg(2片至6片)，分次服用。最初剂量应是50－100mg（2片至4片），必要时，可在若干个月经周期之内提高剂量达到最大剂量200mg（8片）每日。症状一旦出现应立即开始治疗，并持续数日，治疗方案依症状而定。

　　儿童及青少年：

　　对1岁或1岁以上的儿童及青少年，根据病情，每日服剂量为0.5-2mg/kg体重，分2-3次服。对青少年型类风湿关节炎，每日剂量最高可达3mg/kg体重，分次服。

　　最大日剂量为150mg。

　　由于50mg的扶他林?肠溶片剂量较大，因此不建议14岁以下的儿童和青少年使用，但可以使用25mg的药物。

　　本品不得用于12月以下的婴儿。

安全性总结

超过2600例患者已在8项大型安慰剂对照或阳性药物对照的Ⅲ期研究中接受了本品治疗。临床研究中报告最频繁的不良反应为恶心、呕吐和腹泻。这些反应大多是轻度和一过性的。此外，也发生了低血糖、头痛和过敏反应。

不良反应的列表

表1中为安慰剂对照和阳性药物对照Ⅲ期研究中整个治疗期中的不良反应。该表列出了在接受本品治疗组发生频率高于所有参比药物治疗组发生频率，且发生率>5％的不良反应。该表中也包括本品治疗组中频率>1％且为参比药物组中频率二倍以上的不良反应。

不良反应的频率定义为：十分常见：≥1/10;常见：≥1/100至<1/10;偶见：≥1/1,000至<1/100；;罕见：≥1/10,000 至<1/1,000;十分罕见： <1/10,000。

在每一个系统器官分类内，不良反应按频率递减的顺序排列。

表1:在安慰剂对照和阳性药物对照Ⅲ期研究的整个治疗期报告的不良反应（包括≥76周研究中24周主要治疗期及其以后的时间段）

所选不良反应的描述

低血糖

在接受本品单药治疗的患者中，症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为1.7％ ，在安慰剂给药患者中的发生率为1.6％。当本品与二甲双胍单药联用时，整个治疗期间症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为7.0％,在安慰剂给药患者中的发生率为4.8％。

在接受本品与磺脲类药物和二甲双胍联合治疗的患者中，整个治疗期间症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为22.0％，在安慰剂给药患者中的发生率为18.4％ (3.6％的绝对差异）。在整个治疗期间，当本品与磺脲类药物单药联用时，症状性低血糖在利司那肽给药患者中的发生率为22.7％,在安慰剂给药患者中的发生率为15.2％ (7.5％的绝对差异)。

总体上，III期安慰剂对照研究的整个治疗期中重度症状性低血糖的发生为偶见（在利司那肽给药患者中为0.4％，在安慰剂给药患者中为0.2％)。

胃肠道症状

恶心和呕吐是24周主要治疗期间报告最频繁的不良反应。利司那肽组恶心的发生率 (26.1％)高于安慰剂组（6.2％)，利司那肽组中呕吐的发生率（10.5％)高于安慰剂组（1.8％)。 它们多为轻度和一过性的，多出现在治疗开始后前3周内。之后，这些症状在以后的治疗周中逐渐减轻。

注射部位反应

在安慰剂对照研究的24周主要治疗期间，3.9％的患者在使用本品治疗期间，报告了注射部位反应，而安慰剂治疗患者有1.4％报告了此类反应。该注射反应大多属轻度，通常未导致治疗停止。

免疫原性

与含蛋白质或肽的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受本品治疗可能会出现抗利司那肽抗体；在安慰剂对照研究的主要治疗期（24周）结束时，69.8％的利司那肽治疗患者呈现抗体阳性状态。在76周治疗期结束时，抗体阳性的患者百分比相似。在24周主要治疗期结束时，32.2％患者抗体为阳性，其抗体浓度高于定量下限，在76周治疗期结束时，44.7％患者的抗体浓度高于定量下限。在停止治疗后，对少数抗体阳性的患者随访其抗体状态；抗体百分比在3个月内下降至90％左右，在6个月或更久的时间下降至30％。

无论抗体状态（阳性或阴性）如何，HbAle较基线的变化相似。在接受利司那肽治疗并测量了HbAlc&患者中，79.3％的患者呈现为抗体阴性状态或抗体浓度低于定量下限。其余20.7％的患者具有可定量的抗体浓度。在具有最高抗体浓度的患者亚组（5.2％)中，在24周和76周的HbA1c的平均改善在临床相关范围内，但是血糖反应具有可变性，其中1.9％的HbA1c没有降低。

对单个患者而言，抗体状态（阳性或阴性）不能预示HbA1c的降幅。

除了注射部位反应的发生率升高外（整个治疗期内，在抗体阳性患者中发生率为4.7％， 在抗体阴性的患者中为2.5％)，不同抗体状态的患者在总体安全性特征方面没有差异。不论抗体状态如何，大多数注射部位反应为轻度。

没有与自身胰高血糖素或内源性GLP-1的交叉反应。

过敏反应

在24周的主要治疗期间，0.4％的利司那肽治疗患者报告了可能与利司那肽相关的过敏反应（例如速发过敏反应、血管性水肿和荨麻疹)，安慰剂治疗患者中此类过敏反应的发生率为0.1％。在利司那肽治疗的患者中有0.2％报告了速发过敏反应，而安慰剂组未报告该反应。这些报告的过敏反应大多为轻度。

在使用利司那肽进行的临床试验期间，报告了一例类速发过敏反应。

心率

一项在健康志愿者中进行的研究中，在使用利司那肽20ug 后观察到患者心率一过性升高。与安慰剂组的患者相比，利司那肽组的患者报告了心律失常，尤其是心动过速（0.8％ vs<0.1％)和心悸(1.5％ vs0.8％)。

退出研究

24周的主要治疗期间，不良事件导致的治疗终止的发生率，在利司那肽组中为7.4％，在安慰剂组中为3.2％。利司那肽组中导致治疗终止的最常见不良反应为恶心（3.1％)和呕吐（1.2％)。

可疑不良反应报告

药物上市后可疑不良反应报告非常重要，有助于继续监测药物的获益/风险平衡。医疗保健专业人士有义务报告任何可疑不良反应。

不良反应(表 1)按发生频率排列， 最常见的排在首位，使用如下指标：常见 (≥ 1/100，< 1/10); 偶见 (≥ 1/1,000， < 1/100); 罕见 (≥ 1/10,000， <1/1,000); 十分罕见 (< 1/10,000)， 包括个例报告。

对成份项下列出的药物活性物质或任何辅料成份有超敏反应者。

· 对有效成分或任何辅料过敏者。

· 活动期胃肠道溃疡，胃出血或穿孔的患者。

· 妊娠后三个月患者(见孕妇及哺乳期妇女用药）。

· 严重肝，肾或心脏功能衰竭患者（见注意事项)。

· 与其它非甾体抗炎药一样，本品不适用于那些曾因服乙酰水杨酸或其它含有前列腺素合成酶抑制剂的药物而诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者。

本品主要成分：利司那肽

氨基酸序列：

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2

分子式：C215H347N61O65S

分子量：4858.5

辅料：85％甘油、三水合醋酸钠、甲硫氨酸、间甲酚、盐酸、氢氧化钠及注射用水。

双氯芬酸钠

应为无色澄明液体。

本品为肠溶片，除去包衣后显白色或类白色。

目前尚无本品在1型糖尿病患者中的治疗经验，这些患者不应使用该药。本品不应用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

急性胰腺炎

使用胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂有引发急性胰腺炎的风险，但是因果关系尚未建立。鲜有利司那肽相关的急性胰腺炎事件的报告。应向患者告知急性胰腺炎的特征性症状：持续性的重度腹痛。如果怀疑胰腺炎，应停用利司那肽；如果确诊了急性胰腺炎，不应重新使用利司那肽。有胰腺炎病史的患者应慎用。

重度胃肠疾病

使用GLP-1受体激动剂可能会伴有胃肠道不良反应。尚未在患有重度胃肠道疾病（包括重度胃轻瘫）的患者中对利司那肽进行研究，因此不推荐在这些患者中使用利司那肽。

肾功能损伤

尚无在重度肾功能损害（肌酐清除率< 30ml/min)或终末期肾病患者中的治疗经验。在重度肾功能损害或终末期肾病患者中不建议使用该药（见用法用量和药代动力学)。

低血糖

接受利司那肽联合磺脲类药物治疗的患者发生低血糖的风险可能升高。为降低低血糖的风险，可考虑减少磺脲类药物的剂量（见用法用量)。

伴随使用的药物

利司那肽对胃排空的延迟可能减小口服药物的吸收速率。如果患者需要接受快速胃肠吸收、需临床密切监测、或治疗窗窄的口服药物，应谨慎使用利司那肽。在药物相互作用中给出了关于使用此类药物的特殊建议。

未研究的人群

尚未研究利司那肽与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的联用。

脱水

应告诫使用本品治疗的患者潜在的胃肠不良反应导致的脱水风险，采取预防措施以避免体液耗竭。

辅料

该药物含间甲酚，可能会导致过敏反应。

对驾驶能力和机械操作能力的影响

本品对驾车和机械操作没有影响或影响可忽略不计。当本品与磺脲类药物联用时，应告知患者注意在驾驶或操作机械时预防低血糖的发生。

药物处理和其他特殊注意事项

已冷冻的本品不得使用。

本品可以使用29至32号一次性针头。注射笔针头未包括在内。应告知患者在每次使用后应按照当地要求丢弃针头，并不要连带针头一起贮存注射笔。这有助于预防污染及可能的针头堵塞。每支笔仅供一位患者使用。

应按照当地要求处理任何未使用的药物或废弃材料。

配伍禁忌

缺少相容性研究，本品不能与其他药物混合。

有报告表明在使用所有非甾体类药物治疗期间，随时可能发生胃肠道出血、溃疡或穿孔，某些可能是致死性的，没有病史或先兆症状的人也可能出现上述情况。老年患者出现这些情况后通常会导致较严重的后果。如果出现消化性溃疡或胃肠道出血，应及时停药。

　　很少有报道非甾体类抗炎药，包括双氯芬酸钠，会导致严重的皮肤反应，有些是致死性的，包括剥脱性皮炎、渗出性多形(性)红斑和中毒性表皮坏死溶解(见不良反应)。 患者在治疗早期更容易发生上述反应，大部分有上述反应的患者都发生在接受治疗的第一个月。 一旦发现皮疹、黏膜损害或其他任何过敏征兆，应立即停止使用双氯芬酸钠。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，即使病人首次服用本品，也可能引起过敏反应（包括过敏或过敏样反应）。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，本品可能因其药理作用而掩盖感染的表现和症状。

　　服用双氯芬酸钠期间，有视觉障碍、头晕、眩晕、嗜睡或其他中枢神经系统紊乱的患者应当避免驾驶或操作机械。

　　一般情况

　　现在还没有任何证据可以证明双氯芬酸钾与其他全身用非甾体类抗炎药（包括环氧化酶2选择性抑制剂）联合使用有协同作用，并且可能会有潜在的附加不良反应，因此应避免联合用药。

　　老年人用药的注意事项应按医疗基本原则。特别是对于身体虚弱和体重过低的病人，应给予最小的有效剂量。

　　由于双氯芬酸钠含有乳糖，因此有下列罕见遗传问题的患者不推荐使用：半乳糖不耐受，严重的乳糖酶缺乏或葡葡糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶，既往哮喘。

　　在患有哮喘、季节性变应性鼻炎、鼻黏膜水肿（如：鼻息肉）、慢性阻塞性肺疾病或呼吸道慢性感染（尤其是如果与过敏性鼻炎样症状有关）的病人中，非甾体药物样反应，如哮喘恶化（所谓的镇痛药/镇痛药-哮喘不耐受），Quincke氏水肿或荨麻疹会较其他患者更为常见。因此，在这些病人中应引起特别的重视（为紧急情况做好准备）。对于对其他物质过敏的患者，如有皮肤反应、瘙痒或荨麻疹，也应引起注意。

　　胃肠道反应

　　与所有非甾体类抗炎药一样，有胃肠道功能紊乱症状的患者，有胃肠道溃疡、出血或穿孔病史的患者在使用双氯芬酸钠时应进行严密的医疗监测（见不良反应）。胃肠道出血风险随非甾体类抗炎药剂量增加，有溃疡史的患者出血风险增加，在伴有出血或穿孔的患者和老年患者中风险增加尤为明显。

　　在有溃疡病史的患者，尤其是在那些伴有出血或穿孔的患者和老年患者中，为了降低胃肠道毒性，初始剂量和维持剂量都应保持在最低有效剂量水平。

　　对于上述患者和要求同时使用含有低剂量乙酰水杨酸/阿司匹林的药物或其他可能增加胃肠道风险的药物的患者，可考虑与保护性药物（ 如：质子泵抑制剂或胶体次枸橼酸铋）的联合治疗。

　　有胃肠道毒性史的病人，尤其是老年病人，必须记录所有腹部异常症状（尤其是胃肠道出血）。建议对同时使用以下增加溃疡或出血风险药物的患者注意：如皮质激素类药物、抗凝药物、抗血小板药物或选择性5羟色胺再摄取抑制剂（见药物的相互作用）。

　　服用双氯芬酸钠期间，由于患有溃疡性结肠炎或Crohn氏病患者的情况可能会恶化，因此对上述病人应采取严密的医疗监护（见不良反应）。

　　肝脏反应

　　服用双氯芬酸钠期间，由于有严重肝功能损害的患者的情况可能会恶化，因此对上述病人应采取严密的医疗监护。

　　与其它非甾体类抗炎药一样，本品可能增加一种或一种以上的肝脏酶的活性。因此长期服用本品时，作为预防措施应该监测肝脏功能。

　　如果肝病处于活动期或者恶化，或临床症状或体征显示肝脏疾病或肝功能异常，或有其他表现（如嗜酸红细胞增多，皮疹），应停用本品。肝炎能够在没有任何前驱症状的情况下发生。患肝卟啉症的病人应该引起注意，因为服用本品可能诱发发作。

　　肾脏反应

　　由于报道显示液体潴留和浮肿与非甾体类抗炎药治疗存在关联，心、肾功能不全，有高血压病史，老年患者，接受利尿药或能显著影响肾功能药物治疗的患者，以及任何原因引起的实质性细胞外血容积不足的患者，如大手术前后的患者，在用药时应特别小心（见禁忌）。作为预防措施，上述患者使用双氯芬酸钠时应当监测肾功能。通常在停药后可以恢复到治疗前状态。

　　血液系统反应

　　与其它非甾体类抗炎药相同，如果长期服用本品，建议进行血细胞计数。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，本品可能暂时抑制血小板凝聚。患有凝血障碍的病人应密切监护。