3ml:300单位(笔芯)

S20171021

精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液（50R）适用于需要胰岛素治疗的糖尿病患者。

1.用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)。 2.用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。 3.用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。 在使用华发林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。

使用剂量须由医生根据患者病情而定。

本品可在餐前即时注射。必要时，也可在饭后立即注射。

本品只能以皮下注射方式给药。在任何情况下，本品都不能采取静脉输注方式给药。

皮下注射的部位为上臂、大腿、臀部及腹部。应轮换注射部位，每个注射部位每月注射不能超过一次。

皮下注射本品时须小心谨慎，不可将药液注入血管中。注射完毕后，不要挤压与按摩注射部位。必须教育患者正确使用注射器。

皮下注射本品后起效迅速，因此注射时间和用餐时间可以间隔很短，本品中赖脯胰岛素精蛋白BASAL的作用时间类似于基础胰岛素NPH。

对于不同个体或同一个体的不同时间，胰岛素的作用时间不尽相同。因此，和其他胰岛素制剂一样，本品的作用时间随注射剂量、注射部位、血流情况、体温及运动会有所改变。

使用及操作说明：

(a)注射前

使用前将本预装注射笔在手心中旋转l0次、以180°反转10次至其中的药液呈均匀的浑浊液或乳浊液。如未达到则重复上述动作直至混合均匀为止。笔芯内含有的小玻璃珠有助于药液的混匀，不要剧烈振摇，否则产生的泡沫将影响剂量的准确测量。

应经常对笔芯进行检查，如发现有团块出现或有粘结于瓶底或瓶壁类似霜的白色颗粒出现时，则不能使用。

本品笔芯的设计不允许其他胰岛素混入笔芯，本装置只能一次性使用，不能再次填充。

以下内容仅为概述，在安装笔芯、针头以及注射胰岛素时必须严格按照附在每一支胰岛素注射笔中的说明书操作。

(b)注射

1.注射前请洗手；

2.选择注射部位；

3.按要求将注射部位皮肤清洁；

4.拔下针头的外帽；

5.将注射部位的皮肤用手抚平、崩紧，轻轻捏起，按操作说明皮下注射给药；

6.按压按钮；

7.拔出针头，轻压注射部位数秒。不能揉搓注射部位；

8.注射完毕后，用针头外帽拆卸针头，妥善地将其丢弃处置；

9.轮换使用注射部位，同一部位一个月内使用不超过一次。

利伐沙班给药方式： 口服。 利伐沙班10mg可与食物同服，也可以单独服用。 利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。 预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成 推荐剂量为口服利伐沙班10 mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。 对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。 对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。 如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。 治疗DVT，降低急性DVT后DVT复发和PE的风险 急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次，如表1所示。 表1利伐沙班片用于DVT的给药方案 在谨慎评估治疗获益与出血风险之后，应根据个体情况确定治疗持续时间。应基于一过性危险因素（如：近期接受手术、创伤、制动）进行短期治疗（3个月），并应基于永久性危险因素或者特发性DVT进行长期治疗。对于该适应症，使用利伐沙班超过12个月的经验尚不充足。 如果在15mg每日两次治疗期间（第1-21天）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，以确保每日服用30mg利伐沙班。这种情况下可能需一次服用两片15mg片剂。之后，应依照用药建议继续接受常规的15mg每日两次给药。 如果在20mg每日一次治疗期间（第22天和以后）发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，之后应依照推荐剂量继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和全身性栓塞的风险 推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（>75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。 在利伐沙班预防卒中和全身栓塞的获益大于出血风险的情况下，应接受长期治疗（参见[注意事项]）。 如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。 因手术及其他干预治疗而停药 如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预之前的至少24小时停止使用利伐沙班，以降低出血风险。在决定是否将某个干预过程延迟至利伐沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到利伐沙班起效快，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用利伐沙班。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂。 给药选择 对于不能整片吞服的患者，可在服药前将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与苹果酱混合后立即口服。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即进食。 通过鼻胃管（NG）或胃饲管给药：当确定胃管在胃内的位置后，也可将10mg、15mg或20mg利伐沙班片压碎，与50mL水混合成混悬液，通过鼻胃管或胃饲管给药。由于利伐沙班的吸收依赖于药物释放的部位，应避免在胃远端给药，因为在胃远端给药可能会使药物吸收下降，从而降低药物的暴露量。在给予压碎的利伐沙班15mg或20mg片剂后，应当立即通过肠内营养方式给予食物。 压碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或苹果酱中可稳定长达4小时。体外相容性研究表明，利伐沙班没有从混悬液中吸附至PVC或硅胶鼻胃管。 从维生素K拮抗剂（VKA）转换为利伐沙班 对降低卒中和全身性栓塞风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤3.0时，开始利伐沙班治疗。 对治疗DVT及降低急性DVT后DVT复发和PE风险的患者，应停用VKA，在国际标准化比值（INR）≤2.5时，开始利伐沙班治疗。 将患者接受的治疗从VKA转换为利伐沙班时，INR值会出现假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指标，因此，不建议使用INR来评价利伐沙班的抗凝活性。 从利伐沙班转换为维生素K拮抗剂（VKA） 利伐沙班转换为VKA期间可能出现抗凝不充分的情况。转换为任何其他抗凝剂的过程中都应确保持续充分抗凝作用。应注意利伐沙班可促进INR升高。 对于从利伐沙班转换为VKA的患者，应联用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在转换期的前两天，应使用VKA的标准起始剂量，随后根据INR检查结果调整VKA的给药剂量。患者联用利伐沙班与VKA时，检测INR应在利伐沙班给药24小时后，下一次利伐沙班给药之前进行。停用利伐沙班后，至少在末次给药24小时后，可检测到可靠的INR值。 从非口服抗凝剂转换为利伐沙班 对正在接受非口服抗凝剂的患者，非持续给药的（例如皮下注射低分子肝素），应在下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班，持续给药的（例如静脉给药的普通肝素），应在停药时开始服用利伐沙班。 从利伐沙班转换为非口服抗凝剂 停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次预定给药时间给予首剂非口服抗凝剂。 特殊人群 肾功能损害的患者 轻度肾功能损害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，无需调整利伐沙班剂量。 中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度肾功能损害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推荐下列剂量： -对于择期髋关节或膝关节置换术的成年患者以预防静脉血栓形成时，中度肾功能损害（肌酐清除率30-49mL/min）者无需调整剂量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。 -用于治疗DVT后DVT复发和PE的风险时：前三周，患者应接受15mg每日两次。此后，推荐剂量为20mg，每日一次。如果评估得出患者的出血风险超过DVT复发及PE的风险，必须考虑将剂量从20mg每日一次，降为15mg每日一次。使用15mg的建议基于PK模型，尚无临床研究。在CrCl<30mL/min的患者中应避免使用利伐沙班。 -用于非瓣膜性房颤成年患者以降低卒中和全身性栓塞的风险时，推荐剂量为15mg每日一次。不建议肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。 肝功能损害的患者 有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B级和C级的肝硬化患者，禁用利伐沙班。 性别 无需调整剂量。

糖尿病患者接受胰岛素治疗时最常见的不良反应是低血糖。严重的低血糖可导致意识丧失．极端情况下可导致死亡。对低血糖发生的频率未予明确，因为低血糖由胰岛素剂量及其它因素（如饮食及锻炼）共同引起。

常见注射部位出现局部不适（1/100至1/10）。例如红肿、瘙痒。这些反应常常在几天到几周后自然消失。有时这些反应也与注射胰岛素制剂之外的其它因素有关，例如，消毒剂对皮肤的刺激或注射技术不佳。全身过敏的情况罕见（1/10000至1/1000），但可能很严重，这是对胰岛素的全身性过敏反应。它可以引起全身皮疹、呼吸急促、血压下降、心跳加快、多汗。严重全身性过敏会有生命危险。

注射部位出现脂肪代谢障碍不常见（1/1000至1/100）。

以下不良反应同时在本说明书的其他章节讨论： ?在非瓣膜性房颤患者中提前停药后卒中风险升高（参见[警示语]及[注意事项]) ?出血风险（参见[注意事项]) ?脊柱/硬膜外外血肿（参见[警示语]及注意事项]) 临床试验 由于临床试验实施的条件不同，在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在另一种药物的临床试验中观察到的发生率直接对比，且可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 在针对已获批的适应症的临床开发期间，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口 服，每日一次治疗，平均持续19个月（5558名持续12个月以及2512名持续24个月）以降低非瓣膜性房颤卒中及全身性栓塞风险的患者（ROCKET AF) ; 4728名接受利伐沙班15mg口服，每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次 (EINSTEIN DVT、EINSTEIN PE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEIN Extension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT复发和PE风险的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治疗以预防髋关节或膝关节置换手术后DVT的患 者（RECORD 1-3 )。 出血： 使用利伐沙班时最常见的不良反应为出血（参见[注意事项])。 用于非瓣膜性房颤成年患者,降低卒中和全身性栓塞的风险 在ROCKET AF试验中，与永久性停药相关的最常见的不良反应为出血事件，发生率为利伐沙班组4.3％、华法林组 3.1％。在两个治疗组中因非出血不良事件而停药的发生率接近。表2显示了在ROCKET AF研究中经历各种类型出血事件的患者人数。 表2.在ROCKET AF临床试验研究中的出血事件* ?对于所有子类型的大出血，单一出血事件可能在不止一行中显示，且单个患者可能有不止一例的事件。 ?定义为与血红蛋白降低≧2g/dL、输注≧2单位浓缩红细胞或全血、重要部位出血或与致死性结果有关的临床上明显的出血。出血性卒中在出血及疗效事件均进行了计数。剔除出血性卒中后的大出血发生率为利伐沙班组3.3/100患者-年相比华法林组2.9/100患者-年。 ??大多数事件为颇内事件，且同时包括脊柱内、眼内、心包、关节内、伴有间室综合征的肌肉内事件，或腹膜后事件。 治存深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE) 以及降低DVT及PE复发的风险 EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE 研究 在汇总的EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，利伐沙班相比依诺肝素/维生素K拮抗剂（VKA)的发生率分别为1.7％比1.5％。接受利伐沙班治疗的患者平均疗程为208天，接受依诺肝素/VKA治疗的患者平均疗程为204天。表3显示了EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究的汇总分析中经历大出血事件的患者人数。 表3.EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE临床试验研究汇总分析中的大出血事件* 在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。 EINSTEIN DVT及EINSTEIN PE研究中的治疗计划：利伐沙班15mg,每日两次，持续三周，之后20mg口服，每日一次；依诺肝素/VKA[依诺肝素：lmg/kg每日两次，VKA：个体化调整剂量以实现目标INR 2.5(范围：2.0-3.0)]。 在任何汇总的治疗组中至少>2名受试者发生治疗中出现的大出血事件。 *造成Hb降低≧2g/dL及/或输注≧2单位的全血或浓缩红细胞的大出血，致死性或重要器官内的大出血除外。 EINSTEIN Extension研究 在EINSTEIN Extension临床研究中，导致永久性停药的最常见的不良反应为出血事件，在利伐沙班组中的发生率为 1.8％,相比之下安慰剂治疗组发生率为0.2％。利伐沙班组及安慰剂治疗组的平均疗程均为190天。表4显示了EINSTEIN Extension研究中经历大出血事件的患者人数。 表4.EINSTEIN Extension临床试验研究中的出血事件* 在随机分配后并直至最后一次研究药物给药的2天发生的出血事件。尽管一名患者可能发生2例或更多的事件，该患者在同一类别中仅计算—次。 治疗计划：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰剂，每日一次。 未发生致死性或重要器官内出血事件。 在髋关节或膝关节置换手术后预防肾静脉血栓形成 在RECORD临床试验中，导致永久性停药的不良反应的总体发生率在利伐沙班组中为3.7％。表5中列出在RECORD 临床试验的患者中观察到的大出血事件发生率及任何出血事件。 表5.在髋关节及膝关节置换手术的患者中的出血事件* (RECORD 1-3) 在第一剂双盲研究用药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的出血事件。患者可能有不止一例事件。 包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3) 包括大出血事件 在利伐沙班治疗后，大多数大出血（≧60％)发生于手术后的第一周内。 其他不良反应 在EINSTEIN Extension研究中，接受利伐沙班治疗的患者拫告的≧ 1％ 非出血性不良反应参见表6。 表6.在EINSTEIN Extension临床试验研究中，接受利伐沙班治疗的患者中报告的≧1％的其他不良反应* 在首次给药之后并直至最后一次给药的2天内发生的不良反应（利伐沙班相比安慰剂的相对危险>1.5)。发生率基于患者人数，而非事件数量。尽管一名患者可能发生2例或更多的临床不良反应，该患者在同一类别中仅计算一次。同一名患者可能出现在不同类别中。 表7列出了在RECORD 1-3研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1％的非出血性不良反应。 表7.在RECORD 1-3临床试验研究中接受利伐沙班治疗的患者报告的≧1％的其他不良反应* 在第—剂双盲给药（可能在活性药物给药之前）之后的任何时间直至最后一剂双盲研究用药的两天内发生的不良反应。 包括RECORD 2的安慰剂对照阶段，依诺肝素的剂量为40mg每日一次(RECORD 1-3) 其他临床试验：在一项对接受利伐沙班10mg片剂的内科急症患者进行的研究中，观察到肺出血及伴有支气管扩张的肺出血病例。 上市后不良反应 如下不良反应是在利伐沙班被批准后发现的。由于这些反应来自自发拫告（群体人数不确定）,往往不能准确评估它们的频率以及与药物暴露的因果关系。 血液及淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症、血小板减少 胄肠道疾病：腹膜后出血 肝胆疾病：黄疸、胆汁淤积、肝炎（含肝细胞损伤） 免疫系统疾病：超敏反应、过敏反应、过敏性休克、血管性水肿 神经系统疾病：脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫 皮肤及皮下组织: Stevens-Johnson 综合征

低血糖患者。

对赖脯胰岛素及其他组份过敏的患者。

利伐沙班禁用于下述患者： 1.对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者。 2.有临床明显活动性出血的患者。 3.具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。 4.除了转换抗凝治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、阿哌沙班、达比加群等）。 5.伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到Child Pugh B和C级的肝硬化患者。 6.孕妇及哺乳期妇女。

主要组成成份：赖脯胰岛素50％，精蛋白锌赖脯胰岛素50％

辅料：硫酸鱼精蛋白，间甲酚，磷酸氢二钠·7H2O，氧化锌，注射用水，也可能用到盐酸或氢氧化钠调节pH值至7.0-7.8。

本品主要成份为利伐沙班。 化学名称： 5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-吗啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺 化学结构式： 分子式：C19H18ClN3O5S 分子量：435.89

本品为白色或类白色无菌混悬液。

本品为白色薄膜衣片。

●任何情况下都不能以静脉输注方式给药。

●患者改变所用的胰岛素类型及品牌均须在严格的医疗监督下进行。胰岛素规格、品牌（生产厂家）、类型（常规、中效、长效等）、来源（动物、人、人胰岛素类似物）或制备方法（重组DNA或动物来源）的改变可能需要对剂量进行调整。

●长期糖尿病，强化胰岛素治疗、糖尿病神经病变或使用β-阻滞剂等药物时，可能使低血糖的早期预警症状改变或不显著。

●少数患者由动物源性胰岛素换用人胰岛素时，低血糖早期预警症状的表现可能不明显或与以往不同。不及时纠正低血糖或高血糖可导致意识丧失、昏迷，甚至死亡。

●使用剂量不足或终止治疗，尤其对胰岛素依赖型糖尿病患者，可导致高血糖和糖尿病酮症酸中毒，这种情况是潜在的致死因素。

●肾功能损害时，须减少胰岛素用量。

●由于糖异生作用和胰岛素分解能力下降，肝功能损害时，胰岛素用量须减少。但慢性肝功能损害的病人，胰岛素抵抗增加，因此胰岛素用量可能会相应增加。

●当患者伴发其他疾病或情绪波动时．胰岛素用量可能增加。

●当患者增加运动或者改变日常饮食，胰岛素用量需做相应的调整。饭后即刻运动会增加低血糖的风险。

●对驾驶和操作机器能力的影响

低血糖可能降低患者的注意力和反应力，因此在这种能力特别重要的情况下（如：开车或操作机器）可能会造成危险。应该告知患者要采取措施以避免开车时出现低血糖，这对于那些低血糖预警症状不明显或缺失的或者及经常发生低血糖的患者尤为重要。这些情况下应建议不要开车。

●运动员慎用。

详见说明书，请仔细阅读并遵医嘱。