每片含利格列汀2.5mg与盐酸二甲双胍850mg

H20170333

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2 型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

①缓解类风湿关节炎、骨关节炎。脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状； ②各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎肌痛及运动后损伤性疼痛等； ③急性的轻、中度疼痛如：手术、创伤、劳损后等的疼痛，原发性痛经，牙痛，头痛等

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5 mg利格列汀/1000 mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。

推荐的起始剂量：

? 已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5 mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。

? 已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。

未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

口服，该品须整粒吞服，勿嚼碎。一次50mg（1粒），一日2次，或遵医嘱。

临床试验经验

由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。

利格列汀/二甲双胍

通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀（每日剂量为5 mg）和二甲双胍（每日平均剂量约为1800 mg）的安全性进行了评价。

对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者（n=875）发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍（n=539）的患者中更常见， 这些不良事件中包含鼻咽炎（5.7% vs 4.3%）。 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。

表 1 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者

（详见说明）

1．胃肠道反应：为最常见的不良反应，主要为胃不适、腹痛、烧灼感、反酸、纳差、便秘、恶心等，其中少数患者可出现溃疡、出血、穿孔。

2．神经系统表现有头痛、眩晕、嗜睡、兴奋等。

3．可引起浮肿、少尿，电解质紊乱等严重不良反应。

4．其它少见的有血清转氨酶一过性升高，极个别患者出现黄疽、皮疹、心律失常、粒细胞减少、血小板减少等

本品禁用于下列情况的患者：

? 肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5 mg/dL，女性血肌酐≥1.4 mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的

? 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗

? 有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性

? 对二甲双胍过敏

1．已知对该品过敏的患者。

2．服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3．禁用于冠状动脉搭桥手术(CABG)围手术期疼痛的治疗。

4．有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5．有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6．重度心力衰竭患者

本品为复方制剂，其组分为利格列汀和盐酸二甲双胍。

双氯芬酸钠

本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2/850”。

本品为硬胶囊，内容物为白色或类白色微丸。

乳酸酸中毒

二甲双胍

乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5 mmol/L），血pH值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5 μg/mL。

在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为0.03例/1000患者年（大约有0.015例死亡病例/1000患者年）。在临床试验中暴露于二甲双胍的超过20,000患者年的病例中，无乳酸酸中毒报告。报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时，会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测，可以显著降低乳酸酸中毒的风险。特别是在对老年人进行治疗时，应仔细监测肾功能。只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响 。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。

乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时，在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。

为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血pH值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。使用二甲双胍的患者，其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5 mmol/L时，不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的，如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。

任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者，缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170 mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。

胰腺炎

在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。

肾功能监测

虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。

在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能，以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。

如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。

可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用

应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。

放射学研究和外科手术

使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描）可导致急性肾功能改变，并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用48小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。

在进行任何手术时，应暂时停用本品（除一些不限制摄入食物和液体的小手术之外），并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。

肝功能损害

由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。

（详见说明书）

1．避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2．根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3．在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命。