每片含利格列汀2.5mg与盐酸二甲双胍850mg

H20170333

本品可作为饮食控制和运动的辅助治疗，适用于适合接受利格列汀和二甲双胍治疗的2 型糖尿病成年患者，用以改善这些患者的血糖控制水平。

1．炎性和退行性风湿病：类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和脊椎关节炎。脊椎痛性综合征。

2．非关节性风湿性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及运动后损伤性疼痛等。

3．痛风急性发作。

4．创伤后及术后炎症性疼痛如：创伤后，劳损后，牙痛，头痛等；妇科中出现的疼痛或炎症，例如：原发性痛经或附件炎。

5．对耳、鼻、喉的严重痛性感染可作为辅助治疗药，例如：咽扁桃体炎，耳炎。原发疾病可根据一般治疗原则给予适当的治疗。

6．对成年和儿童的发热有解热作用。

本品的用药剂量应根据有效性和耐受性来进行个体化确定，且不能超过最大推荐剂量2.5 mg利格列汀/1000 mg盐酸二甲双胍，每日两次。本品应每日两次，随餐服用。剂量应逐渐递增以减少由二甲双胍引起的胃肠道副作用。

推荐的起始剂量：

? 已使用二甲双胍治疗的患者，起始剂量为2.5 mg利格列汀和当前剂量的二甲双胍，每日两次随餐服用。

? 已分别使用利格列汀和二甲双胍两种药物的患者，可换用含相同剂量的两种药物的本品。

未对之前曾使用过其他口服降糖药的患者换用本品的安全性和有效性进行专门研究。由于会发生血糖控制上的变化，任何对2型糖尿病治疗的变化都应当谨慎进行并加以适当的监测。

作为常规推荐，剂量应根据个体不同作出调整，并在尽可能短的时间间隔内给予最小有效量。药片应完整吞服，以液体送下，不可分割或咀嚼。宜于饭前服用。

　　成人：

　　作为常规，最初每日剂量为100-150mg(4片至6片)。对轻度病人或需长期治疗的病人，每日剂量为75-100mg(3片至4片)。通常将每日剂量分2-3次服用。为了减少夜间疼痛和晨僵发生，日间可用片剂治疗，同时睡前使用栓剂作为辅助（每日剂量最高不超过150 mg)。

　　对原发性痛经，通常每日剂量需随个体调整，一般为50-150mg(2片至6片)，分次服用。最初剂量应是50－100mg（2片至4片），必要时，可在若干个月经周期之内提高剂量达到最大剂量200mg（8片）每日。症状一旦出现应立即开始治疗，并持续数日，治疗方案依症状而定。

　　儿童及青少年：

　　对1岁或1岁以上的儿童及青少年，根据病情，每日服剂量为0.5-2mg/kg体重，分2-3次服。对青少年型类风湿关节炎，每日剂量最高可达3mg/kg体重，分次服。

　　最大日剂量为150mg。

　　由于50mg的扶他林?肠溶片剂量较大，因此不建议14岁以下的儿童和青少年使用，但可以使用25mg的药物。

　　本品不得用于12月以下的婴儿。

临床试验经验

由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。

利格列汀/二甲双胍

通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀（每日剂量为5 mg）和二甲双胍（每日平均剂量约为1800 mg）的安全性进行了评价。

对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者（n=875）发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍（n=539）的患者中更常见， 这些不良事件中包含鼻咽炎（5.7% vs 4.3%）。 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。

表 1 在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者

（详见说明）

不良反应(表 1)按发生频率排列， 最常见的排在首位，使用如下指标：常见 (≥ 1/100，< 1/10); 偶见 (≥ 1/1,000， < 1/100); 罕见 (≥ 1/10,000， <1/1,000); 十分罕见 (< 1/10,000)， 包括个例报告。

本品禁用于下列情况的患者：

? 肾功能损害（例如，男性血肌酐≥1.5 mg/dL，女性血肌酐≥1.4 mg/dL，或肌酐清除率异常），这可能是由于诸如循环衰竭（休克），急性心肌梗死，脓毒症等疾病所引起的

? 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素进行治疗

? 有利格列汀超敏反应史，例如速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤疾病、荨麻疹或支气管高反应性

? 对二甲双胍过敏

· 对有效成分或任何辅料过敏者。

· 活动期胃肠道溃疡，胃出血或穿孔的患者。

· 妊娠后三个月患者(见孕妇及哺乳期妇女用药）。

· 严重肝，肾或心脏功能衰竭患者（见注意事项)。

· 与其它非甾体抗炎药一样，本品不适用于那些曾因服乙酰水杨酸或其它含有前列腺素合成酶抑制剂的药物而诱发哮喘、荨麻疹或急性鼻炎的患者。

本品为复方制剂，其组分为利格列汀和盐酸二甲双胍。

双氯芬酸钠

本品为浅黄色椭圆形双凸薄膜衣片，一侧刻有勃林格殷格翰公司标志，另一侧刻有“D2/850”。

本品为肠溶片，除去包衣后显白色或类白色。

乳酸酸中毒

二甲双胍

乳酸酸中毒是在使用本品治疗过程中，由于二甲双胍蓄积所引起的严重的代谢并发症，大约有50%的病例会导致死亡。乳酸酸中毒的发生也可能与一些病理生理条件有关，包括糖尿病以及当发生显著的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特点是血乳酸水平升高（>5 mmol/L），血pH值降低，电解质紊乱伴随阴离子间隙增加，以及乳酸/丙酮酸比升高。当二甲双胍作为乳酸酸中毒的原因时，二甲双胍的血浆浓度通常>5 μg/mL。

在使用二甲双胍的患者中，报告的乳酸酸中毒发生率约为0.03例/1000患者年（大约有0.015例死亡病例/1000患者年）。在临床试验中暴露于二甲双胍的超过20,000患者年的病例中，无乳酸酸中毒报告。报告的乳酸酸中毒主要发生在有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括内在的肾脏疾病和肾脏缺血，经常是在多种医疗/手术问题共存，以及同时使用多种药物的情况下发生。患有需进行药物监管的充血性心力衰竭的患者，特别是当伴有心脏不稳定或急性衰竭所致的灌注不足和低氧血症时，会增加发生乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒风险会随着肾功能损害的程度和患者的年龄而增加。因此对服用二甲双胍的患者定期进行肾功能监测，可以显著降低乳酸酸中毒的风险。特别是在对老年人进行治疗时，应仔细监测肾功能。只有当肌酐清除率的测定表明患者的肾功能未降低时，才能开始使用二甲双胍进行治疗。另外，在出现与低氧血症、脱水或脓毒症相关的任何病情时，应立即停用二甲双胍。因为受损的肝功能可严重限制乳酸清除能力，经临床或实验室证据证明患有肝功能损害的患者应避免使用二甲双胍。在服用二甲双胍期间，应告诫患者勿过量饮酒，因为酒精会增强二甲双胍对乳酸代谢的影响 。另外，在进行任何的血管造影研究和需限制摄入食物或液体的手术前，应暂时停用二甲双胍。在使用托吡酯，一种碳酸酐酶抑制剂，预防癫痫和偏头痛时，可能导致剂量依赖性代谢性酸中毒，并可能增加二甲双胍诱导的乳酸酸中毒的风险。

乳酸酸中毒的发生通常是不易察觉的并伴有非特异性症状，例如全身不适，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡增加，以及非特异性腹部不适。更严重的酸中毒可能伴有下列症状，如体温降低，低血压和抵抗性心动过缓。应教会患者能及时识别和报告这些症状。当发生时应停用本品直至乳酸酸中毒被排除。胃肠道症状常见于开始使用二甲双胍进行治疗时，在长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者中较少观察到。长期使用稳定剂量的二甲双胍的受试者所报告的胃肠道症状可能由乳酸酸中毒或其他严重疾病所引起。

为排除乳酸酸中毒，可测定血清电解质，酮体，血糖，血pH值，乳酸水平，和血中二甲双胍水平。使用二甲双胍的患者，其空腹静脉血浆乳酸水平超过了正常值上限但低于5 mmol/L时，不一定表明即将发生乳酸酸中毒而可能是由于其他机制所引起的，如糖尿病控制不佳或肥胖，剧烈的身体活动或者是样品处理技术问题。

任何患有代谢性酸中毒的糖尿病患者，缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时应怀疑发生了乳酸酸中毒。乳酸酸中毒是临床急症必须入院治疗。服用二甲双胍发生乳酸酸中毒的患者，应立即停用药物并及时制定支持性治疗措施。可对二甲双胍进行透析（良好的血流动力学条件下清除可达170 mL/min），建议立即进行血液透析以除去蓄积的二甲双胍，纠正代谢性酸中毒。这些措施通常可使症状被迅速逆转并恢复。

胰腺炎

在服用利格列汀的患者中已有急性胰腺炎（包括致命性胰腺炎）的上市后报告。要格外留心胰腺炎的潜在体征和症状。一旦怀疑罹患胰腺炎，应立刻停止服用本品，并进行妥善处理。尚不知晓有胰腺炎既往史的患者，服用本品是否会增加胰腺炎的发病风险。

肾功能监测

虽然利格列汀经肾脏排泄很少，但众所周知二甲双胍是主要通过肾脏进行排泄的。发生二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险会随肾功能损害的程度而增加。因此，肾功能损害的患者禁用本品。

在开始使用本品治疗前和开始治疗后每年至少评估一次肾功能，以确定肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者（如老年人），应更频繁地评估肾功能，且一旦发现存在肾功能损害应立即停用本品。

如果因发生肾功能损害而停用本品，可继续使用相同的每日总剂量为5mg的利格列汀单药片剂进行治疗。对于肾功能损害的患者不建议对利格列汀的剂量进行调整。

可能会影响肾功能或二甲双胍处置的伴随用药的使用

应谨慎使用可能会影响肾功能或使血流动力学产生重要变化或干扰二甲双胍处置的伴随用药。

放射学研究和外科手术

使用血管内碘造影剂的放射学研究（例如静脉尿路造影，静脉胆道造影，血管造影，计算机断层扫描）可导致急性肾功能改变，并且已经被认为与使用二甲双胍的患者中乳酸酸中毒有关。因此，计划进行此类研究的患者在研究开始前或研究时应暂时停用本品，并在研究后停用48小时，且只有在证明肾功能正常后方可再行使用。

在进行任何手术时，应暂时停用本品（除一些不限制摄入食物和液体的小手术之外），并且直至患者恢复进食同时肾功能评估正常后方可重新使用本品。

肝功能损害

由于肝功能损害被认为与一些使用二甲双胍治疗发生乳酸酸中毒的病例有关，当有临床或实验室证据表明患者患有肝脏疾病时，一般应避免使用本品。

（详见说明书）

有报告表明在使用所有非甾体类药物治疗期间，随时可能发生胃肠道出血、溃疡或穿孔，某些可能是致死性的，没有病史或先兆症状的人也可能出现上述情况。老年患者出现这些情况后通常会导致较严重的后果。如果出现消化性溃疡或胃肠道出血，应及时停药。

　　很少有报道非甾体类抗炎药，包括双氯芬酸钠，会导致严重的皮肤反应，有些是致死性的，包括剥脱性皮炎、渗出性多形(性)红斑和中毒性表皮坏死溶解(见不良反应)。 患者在治疗早期更容易发生上述反应，大部分有上述反应的患者都发生在接受治疗的第一个月。 一旦发现皮疹、黏膜损害或其他任何过敏征兆，应立即停止使用双氯芬酸钠。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，即使病人首次服用本品，也可能引起过敏反应（包括过敏或过敏样反应）。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，本品可能因其药理作用而掩盖感染的表现和症状。

　　服用双氯芬酸钠期间，有视觉障碍、头晕、眩晕、嗜睡或其他中枢神经系统紊乱的患者应当避免驾驶或操作机械。

　　一般情况

　　现在还没有任何证据可以证明双氯芬酸钾与其他全身用非甾体类抗炎药（包括环氧化酶2选择性抑制剂）联合使用有协同作用，并且可能会有潜在的附加不良反应，因此应避免联合用药。

　　老年人用药的注意事项应按医疗基本原则。特别是对于身体虚弱和体重过低的病人，应给予最小的有效剂量。

　　由于双氯芬酸钠含有乳糖，因此有下列罕见遗传问题的患者不推荐使用：半乳糖不耐受，严重的乳糖酶缺乏或葡葡糖-半乳糖吸收不良或蔗糖酶，既往哮喘。

　　在患有哮喘、季节性变应性鼻炎、鼻黏膜水肿（如：鼻息肉）、慢性阻塞性肺疾病或呼吸道慢性感染（尤其是如果与过敏性鼻炎样症状有关）的病人中，非甾体药物样反应，如哮喘恶化（所谓的镇痛药/镇痛药-哮喘不耐受），Quincke氏水肿或荨麻疹会较其他患者更为常见。因此，在这些病人中应引起特别的重视（为紧急情况做好准备）。对于对其他物质过敏的患者，如有皮肤反应、瘙痒或荨麻疹，也应引起注意。

　　胃肠道反应

　　与所有非甾体类抗炎药一样，有胃肠道功能紊乱症状的患者，有胃肠道溃疡、出血或穿孔病史的患者在使用双氯芬酸钠时应进行严密的医疗监测（见不良反应）。胃肠道出血风险随非甾体类抗炎药剂量增加，有溃疡史的患者出血风险增加，在伴有出血或穿孔的患者和老年患者中风险增加尤为明显。

　　在有溃疡病史的患者，尤其是在那些伴有出血或穿孔的患者和老年患者中，为了降低胃肠道毒性，初始剂量和维持剂量都应保持在最低有效剂量水平。

　　对于上述患者和要求同时使用含有低剂量乙酰水杨酸/阿司匹林的药物或其他可能增加胃肠道风险的药物的患者，可考虑与保护性药物（ 如：质子泵抑制剂或胶体次枸橼酸铋）的联合治疗。

　　有胃肠道毒性史的病人，尤其是老年病人，必须记录所有腹部异常症状（尤其是胃肠道出血）。建议对同时使用以下增加溃疡或出血风险药物的患者注意：如皮质激素类药物、抗凝药物、抗血小板药物或选择性5羟色胺再摄取抑制剂（见药物的相互作用）。

　　服用双氯芬酸钠期间，由于患有溃疡性结肠炎或Crohn氏病患者的情况可能会恶化，因此对上述病人应采取严密的医疗监护（见不良反应）。

　　肝脏反应

　　服用双氯芬酸钠期间，由于有严重肝功能损害的患者的情况可能会恶化，因此对上述病人应采取严密的医疗监护。

　　与其它非甾体类抗炎药一样，本品可能增加一种或一种以上的肝脏酶的活性。因此长期服用本品时，作为预防措施应该监测肝脏功能。

　　如果肝病处于活动期或者恶化，或临床症状或体征显示肝脏疾病或肝功能异常，或有其他表现（如嗜酸红细胞增多，皮疹），应停用本品。肝炎能够在没有任何前驱症状的情况下发生。患肝卟啉症的病人应该引起注意，因为服用本品可能诱发发作。

　　肾脏反应

　　由于报道显示液体潴留和浮肿与非甾体类抗炎药治疗存在关联，心、肾功能不全，有高血压病史，老年患者，接受利尿药或能显著影响肾功能药物治疗的患者，以及任何原因引起的实质性细胞外血容积不足的患者，如大手术前后的患者，在用药时应特别小心（见禁忌）。作为预防措施，上述患者使用双氯芬酸钠时应当监测肾功能。通常在停药后可以恢复到治疗前状态。

　　血液系统反应

　　与其它非甾体类抗炎药相同，如果长期服用本品，建议进行血细胞计数。

　　与其它非甾体类抗炎药相同，本品可能暂时抑制血小板凝聚。患有凝血障碍的病人应密切监护。