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H20160362

本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者，也可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

1.广泛性焦虑障碍；

2.糖尿病性外周神经病；

3.疱疹后神经痛；

4.纤维肌痛综合征；

5.癫痫的辅助治疗。

1、对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。

2、片剂不要拈碎。

3、使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英钠治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英钠的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。

4、禁食与否皆可服用本品。

5、加用治疗：

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25-50mg开始，服用1周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究）随后每间隔1或2周加量25-50mg（至100mg）/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200-400mg（分2次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始（或更少，剂量范围1-3mg/kg/日），服用1周。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日（分2次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。

6、单药治疗：当停止合用其它的抗癫痫药物而转换为托吡酯单药治疗时，应考虑停药对癫痫控制产生的影响。除因安全性考虑要求立即停止合用的抗癫痫药物外，一般情况下，应缓慢停药，建议每2周约减少1/3的药量。当停用酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，如果出现临床症状，应降低本品剂量。

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周随后，每间隔1或2周增加剂量25-50mg日，分2次服用。如果患者对剂量调整方案不耐受，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整成人托吡酯单药治疗，推荐初始目标剂量为100mg/日，最高为500mg/日。部分性发作的难治性癫痛患者可以耐受1000mg/日剂量。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：剂量应从每晚0.5-1mg/kg开始，服用1周。每间隔1或2周增加剂量0.5-1mg/kg/日（分2次服用）。如果患者不耐受剂量调整方案，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整本品单药治疗，推荐初始目标剂量范围为100-400mg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。

7、特殊人群：

（1）肾功能受损患者：中重度肾功能受损患者（CLCR

（2）肝功能受损患者：肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

本品可与食物同时服用，也可单独服用。 本品推荐剂量为每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日3次。 起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。 服用本品300mg/日，2-4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患。 如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。

肾功能损伤患者用药：由于不良反应呈剂量依赖性，且本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。肾功能损伤患者应根据肌酐清除率（CLcr）调整剂量，详见表1。应用该表时，需要估计患者的CLcr（单位为毫升/分）。CLcr（单位为毫升/分）可通过测定血浆肌酐水平（mg/分升）代入Cockcroft 和 Gault 方程进行计算。（详细见说明书）

1、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者：在推荐剂量范围内（200-400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。

2、双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者：在推荐剂量范围内（5-9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。

双盲、对照的数据癫痫单药治疗试验数据-成年患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。

3、双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。

一项双盲、安慰剂对照试验发现，165名局部发作型癫痫病人在原有治疗基础上加上普瑞巴林治疗（剂量为50、100、150、300和600mg/day，每日两次）。最大剂量时大部分患者的耐受性良好。头晕和嗜睡是最常出现的不良反应，600mg/day剂量组的发生率最高，头晕发生率为42%，嗜睡的发生率为29%。而安慰剂组这两种不良反应的发生率均为11%。大部分不良反应为轻到中度。8名患者因不良反应退出了试验，这些患者均是300mg/day和600mg/day剂量组的患者。泛发型焦虑症和社交恐怖症患者所进行的临床试验也发现头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。

已知对本品过敏者禁用。

对本品所含活性成份或任何辅料过敏者禁用。

本品主要成分为托吡酯。

化学名称：(3S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸

分子式：C8H17NO2

分子量：159.23

（1）托吡酯胶囊：硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。（2）托吡酯片：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为硬胶囊、内容物为白色至类白色粉末。

1、急性近视和继发性闭角型青光眼：

（1）接受托吡酯治疗的患者曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能或不可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。

（2）对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。

2、视野缺损：在没有发生眼内压升高的托吡酯治疗患者中，曾报告视野缺损。在临床试验中，多数事件在患者停用本品后是可逆的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。

3、少汗症和体温过高：曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

4、代谢性酸中毒：高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。

5、自杀行为和意念：因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险。因任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。

6、认知/神经精神不良反应：

与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中，最常见的不良反应分为3类：

（1）认知相关障碍（例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难）。

（2）精神/行为障碍（例如抑郁或者情绪问题）。

（3）嗜睡或者疲倦。

7、胎儿毒性：

（1）妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。

（2）育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

8、抗癫痫药物停药：患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。

9、癫痫患者不明原因的突发死亡：在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组（2796受试者年暴露）记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003，至难治性癫痫患者中0.005）。

10、高氨血症和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸（VPA）]

（1）在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的高氨血症。

（2）在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

（3）高氨血症监测：具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的高氨血症风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。

当患者出现任何托吡酯治疗相关的不明原因的昏睡、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高氨血症性脑病并监测氨浓度。

11、肾结石：本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂（例如，唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺）可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。

12、合并使用丙戊酸导致的低体温：低体温，定义为核心体温降低至＜35℃，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发高氨血症的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。

13、感觉异常：感觉异常（通常是肢体发麻）是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是本品的常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。

14、肾脏衰竭患者的剂量调整：托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。

15、肝功能受损：因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。

16、监测：在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。托吡酯合并或不合并使用丙戊酸都可以导致伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

17、对驾驶及操作机器能力的影响：本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和／或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

18、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠分类D：妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低胎仔体重。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。

（2）生产和分娩：尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。

（3）哺乳：5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10-20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

19、儿童用药：

（1）部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1-24个月）的加用治疗尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者LennoxGastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1-24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗（在5、15和25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有（2）证明托吡酯控制发作的有效性。

（3）用于＜2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法。

（4）尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。

20、老年用药：老年患者用药同成人。

21、药物过量：

（1）体征和症状：曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在96-110g之间且导致患者20-24小时的昏迷，3-4天后痊愈。

（2）治疗：本品急性过量时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

1.血管性水肿

上市后报告中，一些患者在开始使用或长期使用普瑞巴林后出现血管性水肿。特异性症状包括面、口（舌、唇和牙龈）及颈部（咽和喉）肿胀。有血管性水肿导致呼吸系统损伤危及生命，需紧急处理的个例报告。如果患者出现这些症状应立即停用本品。

既往发生过血管性水肿的患者服用本品时应注意相关症状。此外，同时服用其它引起血管性水肿的药物时（如血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]），血管性水肿的发生风险可能增加。

2.超敏反应

上市后报告中，一些患者开始使用普瑞巴林短时间内出现超敏反应。不良反应包括皮肤发红、水疱、荨麻疹、皮疹、呼吸困难及喘息。如果患者出现这些症状应立即停用本品。

停用抗癫痫药物(AEDs)同所有抗癫痫药物一样， 普瑞巴林应逐渐减停，从而使癫痫患者发作频率增加的风险最小化。如需停用本品，建议至少用1周时间逐渐减停。

3.外周水肿

普瑞巴林可能引起外周水肿。短期临床试验（患者无具有显著临床意义的心脏疾病或外周血管疾病）未显示外周水肿与心血管并发症（如高血压或充血性心力衰竭）有明确的关联。外周水肿与提示肝肾功能减退的实验室检查变化无关。

在临床对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组出现外周水肿的发生率分别为6%和2%。因外周水肿停药的患者比例，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为0.5%和0.2%。

患者同时服用普瑞巴林和噻唑烷二酮类抗糖尿病药出现体重增加和外周水肿的频率高于单独服用两药中的任一药物。总体安全性数据库中，大部分服用噻唑烷二酮类抗糖尿病药的患者是糖尿病周围神经病变伴随疼痛研究中的受试者。该人群中出现外周水肿的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为3%（2/60)，8%（69/859)和19%（23/120)。与之相似，出现体重增加的患者比例，在噻唑烷二酮类抗糖尿病药组、普瑞巴林组和两药合用组分别为0%（0/60)，4%（35/859)和7.5%（9/120)。

由于噻唑烷二酮类抗糖尿病药可引起体重增加和/或液体潴留，可能加重或导致心力衰竭，普瑞巴林与该类药物合用时应关注病情变化。

由于相关数据有限，纽约心脏病学会（NYHA）心功能III级或IV级的充血性心力衰竭患者应谨慎使用本品。

4.头晕和嗜睡

普瑞巴林可能引起头晕及嗜睡。应告知患者本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械等能力。

在对照试验中，普瑞巴林组和安慰剂组患者头晕的发生率分别为31%和9%。普瑞巴林组和安慰剂组患者嗜睡的发生率分别为22%和7%。头晕及嗜睡通常在开始使用本品的短时间内出现，高剂量组出现频率较高。对照研究中，头晕和嗜睡是导致停药的最常见不良反应（各4%）。在短期对照研究中，报告这两类不良反应的普瑞巴林组患者，直至最后一次服药仍存在头晕或嗜睡的患者比例分别为30%或42%。

5.体重增加

普瑞巴林可能引起体重增加。在最长为14周的临床对照试验中，体重较基线增加≥7%的患者，在普瑞巴林组和安慰剂组分别为9%和2%。普瑞巴林组中极少数患者（0.3%）因体重增加退出试验。普瑞巴林组出现的体重增加与剂量和持续暴露时间有关，与基线体重指数（BMI）、性别或年龄无关。体重增加并非仅限于水肿患者。（见【注意事项，外周水肿】）

短期临床对照研究中，体重增加没有引起有重要临床意义的血压改变，但是，应用普瑞巴林后出现的体重增加对心血管系统的长期影响未知。

糖尿病患者中，普瑞巴林组和安慰剂组体重增加分别为1.6 Kg（范围：-16至16Kg）和0.3 Kg（范围：-10至9Kg）。服用本品至少2年的333名糖尿病患者群，平均体重增加5.2 Kg。

未对应用普瑞巴林后出现的体重增加是否影响血糖控制进行系统性评估。在糖尿病患者中进行的长期开放性临床对照试验显示，服用本品与血糖失控无关（用HbA1C测试）。

6.突然或快速停药

普瑞巴林突然或快速停药后，一些患者出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。应用至少超过一周的时间逐渐减停本品，而非突然停药。

7.潜在致癌性

标准终生致癌性的临床前动物研究显示，两种不同品系小鼠出现血管肉瘤非预期的高发生率。（见【药理毒理】）该发现的临床意义未知。上市前开发过程中的临床经验对于评估普瑞巴林人体应用的潜在致癌性无直接意义。

各类不同人群的临床研究中，12岁以上的患者，总暴露为6396患者-年，报告新发或既往肿瘤加重的共57例。由于未应用本品的类似人群肿瘤发生率及复发率未知，因此这类人群的肿瘤发生率是否受普瑞巴林的影响未知。

8.眼科影响

对照研究中报告视物模糊的患者比例，普瑞巴林组(7%)高于安慰剂组(2%)，大部分患者的症状可随持续用药而消失。少于1%的患者因为视觉相关事件（主要为视物模糊）停药。

超过3600名患者按计划接受了眼科检查，包括视力、视野及散瞳后眼底镜检查。结果显示普瑞巴林组和安慰剂组出现视力下降的患者比例分别为7%和5%，出现视野改变的患者比例分别为13%和12%，出现眼底镜下改变的患者比例在两组均为2%。

虽然上述眼科发现的临床意义未知，但应告知患者如果出现视觉改变，应通知医生。如果视觉失调持续存在，应考虑进一步评估。已经定期进行眼科检查的患者应增加检查频率。

9.肌酸激酶升高

服用普瑞巴林后可出现肌酸激酶升高。肌酸激酶最高值与基线的平均差值在普瑞巴林组和安慰剂组分别为60 U/L和28 U/L。在不同患者群的所有对照试验中，肌酸激酶值超过正常上限至少3倍的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为1.5%和0.7%。上市前临床试验中，普瑞巴林组有三例患者报告出现横纹肌溶解事件。由于这些病例存在可能导致或促成肌病事件的因素，这些肌病事件与本品的关系并不明确。医生应告知患者如出现难以解释的肌肉疼痛、触痛或无力，特别是这些肌肉症状伴有全身不适或发热时，应迅速报告。如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。

10.血小板计数减少

服用普瑞巴林后可出现血小板计数减少。普瑞巴林组血小板平均最多减少20 × 103/μL，而安慰剂组平均最多减少11 × 103/μL。在对照试验的总体数据库中，普瑞巴林组和安慰剂组出现有潜在临床意义的血小板减少（定义为低于基线水平20%和[150 × 103/μL）的患者比例分别为3%和2%。仅一例患者服用本品后出现严重的血小板减少，血小板计数低于20 x 103/ μL。随机对照试验中，未观察到服用本品后与出血相关的不良反应增加。

11.PR间期延长

服用普瑞巴林后可出现PR间期延长。临床试验的心电图数据分析显示，本品剂量≥300 mg/日时PR间期平均延长3-6毫秒。该变化不增加PR间期延长超过基线25%的风险，不增加PR间期超过200毫秒的患者比例，不增加Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞风险。

对基线PR间期延长及服用其它导致PR间期延长药物的患者进行亚组分析，未发现PR间期延长的风险增加。然而由于该类患者数量有限，该分析结果并非定论。

12.药物滥用和依赖

未知本品对药物滥用的受体位点有活性作用。与任何一种中枢神经系统活性药物一样，医生应仔细评估患者药物滥用史并观测是否存在本品误用或滥用征象（例如出现耐受，剂量提高，觅药行为）。

13.滥用

一项镇静/安眠药（包括酒精）娱乐性使用者的研究显示，对普瑞巴林（450mg，单剂）的主观评价包括“药效好”、“高度的”、“喜爱”等，程度与安定（30 mg，单次）类似。5500余例患者的临床对照研究整体显示，将欣快作为不良反应报告的患者比例在普瑞巴林组和安慰剂组分别为4%和1%。在部分患者群中，该不良反应报告率较高（1%至12%）。

14.依赖

临床研究中快速或突然停用本品，一些患者报告失眠、恶心、头痛和腹泻等症状（见【注意事项】），提示躯体依赖性。

15.自杀行为和想法

因任何适应症而接受抗癫痫药（AED）治疗的患者，抗癫痫药（包括本品）会增加患者自杀想法或行为的风险。AED 治疗期间，应监测患者是否出现下述症状或症状恶化：抑郁、自杀想法或行为，和/或情绪或行为的任何异常变化。

对199 项包括11 种不同AED 的安慰剂对照临床试验（单药治疗和辅助治疗）进行合并分析，发现AED 治疗组患者的自杀想法或行为的风险约为安慰剂组患者的2 倍（调整后的相对风险为1.8，95% 可信区间：1.2, 2.7）。这些临床试验中位治疗时间为12 周，27,863 例AED 治疗组患者的自杀行为或想法发生率的估算值为0.43%，而16,029 例安慰剂组患者发生率的估算值为0.24%，表明每530 例治疗患者中约增加1 例有自杀想法或行为的患者。试验中药物治疗组有4 例自杀患者，安慰剂组无自杀患者；但因病例数太少，尚不能得出药物对自杀影响的任何结论。

在AED 治疗开始一周之后，即观察到AED 治疗可增加自杀想法或行为的风险，且持续存在于整个治疗评估期间。因纳入分析的大多数临床试验均不超过24 周，故未能评价24 周后自杀想法或行为的风险。

纳入数据分析的药物所引起自杀想法或行为的风险基本一致。上述风险发现于不同作用机制的AED 和多种适应症中，说明此风险普遍存在于所有AED 治疗的任何适应症中。在分析的临床试验中未发现风险随年龄（5-100 岁）有明显变化。

表2 显示所评估的AED 对不同适应症的绝对和相对风险。

癫痫临床试验中自杀想法或行为的相对风险，比精神病或其它疾病临床试验的风险高；但癫痫和精神病两种适应症的绝对风险差基本相似。

在考虑处方本品或其他任何AED 时，必须权衡自杀想法或行为风险与不治疗疾病的风险。

癫痫和其它许多适用AED 治疗的疾病，由于疾病本身的发病率及死亡率，导致患者自杀想法和行为的风险原本就比较高。所以，如果治疗期间发生自杀想法和行为，处方医生需要考虑出现这些症状的患者是否与其正在治疗的疾病相关。

应告知患者、看生率增加，包括胎仔死亡、生长迟缓、神经及生殖系统功能损害。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予普瑞巴林500、1250或2500 mg/kg，低剂量时血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时人暴露量的17倍。剂量≥1250 mg/kg时，异常提前骨化（颧骨及鼻骨间缝过早融合）导致的特异性颅骨异常发生率增加。各剂量下均可见骨骼变异及骨化延迟。高剂量下胎仔的体重降低。尚未确立普瑞巴林对大鼠胚胎-胎仔发育的无影响剂量。

妊娠期家兔于器官形成期经口给予普瑞巴林250、500或1250 mg/kg。高剂量下可见胎仔体重降低、骨化延迟、骨骼畸形及内脏变异发生率增加。对家兔发育的无影响剂量为500 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的16倍。

在围产期毒性试验中，大鼠经口给予普瑞巴林50、100、250、1250或2500 mg/kg，≥100 mg/kg时子代生长减缓，≥250 mg/kg时子代存活率降低。≥1250 mg/kg时对子代存活率产生显著影响，最高剂量时窝仔死亡率为100%。子代成年后测试，≥250 mg/kg时可见神经行为异常（听觉惊恐反应降低），1250 mg/kg时可见生殖功能损害（生育力降低，窝仔数减少）。对大鼠围产期发育的无影响剂量为50 mg/kg，血浆暴露量约相当于MRD时人暴露量的2倍。

致癌性：B6C3F1 与 CD-1小鼠掺食法给予普瑞巴林200、1000、5000 mg/kg，连续2年，可见血管源性恶性肿瘤（血管肉瘤）发生率剂量依赖性增加。最低剂量下小鼠血浆普瑞巴林暴露量（AUC）约相当于MRD时的暴露量，尚未确定小鼠血管肉瘤诱导的无影响剂量。

Wistar大鼠掺食法给予普瑞巴林，连续2年，雄性大鼠剂量为50、150、450 mg/kg，雌性大鼠剂量为100、300、900 mg/kg，最高剂量分别相当于MRD时人暴露量的14倍和24倍，未见肿瘤发生率增加。