6.0×10^6IU/0.5ml/支(22μg)

S20130072

本品适用于患有多发性硬化症（MS）且在过去两年内至少有2次复发的患者。

对不处于复发期的继发进展型多民性硬化患者，其有效率还未得到证实。请参阅\"药代动力学\"部分

盐酸替扎尼定片为中枢性骨骼肌松弛药，用于： （1） 下列疾病造成的疼痛性肌痉挛的改善-颈、肩及腰部疼痛等局部疼痛综合征。 （2） 下列疾病引起的中枢性肌强直-脑血管意外、手术后遗症（脊髓损伤、大脑损伤）、脊髓小脑变性、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症等。

本品的推荐剂量为：皮下注射44μg（12MIU），每周3次。对专家认为不能耐受高剂量的患者，推荐剂量为：皮下注射：22μg（6MIU），每周3次。

初次治疗必须在有治疗此疾病经验的医生指导下进行。

首次使用本品时，为了产生快速减敏作用以减少不良反应，在最初2周内建议给药剂量为8.8μg（2.4MIU）（即44μg（12MIU）药品0.1ml或22μg（6MIU）药品0.2ml）；第3-4周，给予22μg（6MIU）（44μg（12MIU）药品0.25ml或全量22μg（6MIU））；从第5周起给予全量44μg（12MIU）。

至今为止，尚不清楚患者多长时间可治愈。治疗4年以上的安全性及有效性尚未得到证实。建议患者在开始治疗后的4年内至少每隔一年做一次检查。主治医生依个体情况决定长期治疗方案。

用于疼痛性肌痉挛时：口服。一次2mg，一日3次。并根据年龄、症状酌情增减。 用于中枢性肌强直时：应根据患者需要而作剂量调整。初始剂量不应超过一日6mg（分三次服用），并可每隔半周或一周逐渐增加2－4mg。通常一日12－24mg（分3－4次服用）的用量已可获得良好的疗效；每天的总量不能超过36mg。

a) 总体描述：

接受本品治疗的患者在开始治疗的第一个六个月中，有40％预计会出现典型的假流感样症状。大部分患者会有注射部位的反应，主要为轻微炎症及红斑。肝功的的实验室参数无症状升高及白细胞降低也常见。大多数观察到的干扰素βla的不良反应通常都很轻微且可逆，当剂量减少里反应良好。为避免严重或持续的不良反应，根据医生的意见可暂时减少本品的剂量或中断给药。

b) 常见的不良反应

下列不良反应报告根据发生的频率进行分类：

很常见 >1/10

常见 1/100-1/10

不常见 1/1000-1/100

罕见 1/10000-1/1000

很罕见 <1/10000

临床试验中不确定的不良反应：所列数据来自多发性硬化临床试验的数据库（安慰剂=824名患者；本品22μgTIW=398名患者；本品44μgTIW=727名患者），为六个月中观察到的不良反应发生率（大于安慰剂）。

注射部位的不适：

很常见：注射部位炎症及反应；

常见：注射部位疼痛；

不常见；注射部位坏死、脓肿及结块。

全身不适：

很常见：流感样症状，头痛；

常见：肌肉痛、关节痛、乏力、寒颤、发烧。

肝、胆系统异常：

很常见：转氨酶无症状升高。

皮肤及四肢不适：

常见：瘙痒、皮疹、红斑状皮疹、斑丘疹。

红细胞及白细胞异常：

常见：嗜中性白血球减少、淋巴细胞减少、白血球减少、血小板减少、贫血。

内分泌异常：

不常见：甲状腺功能障碍（T3、T4升高，TSH降低）。

胃肠功能异常：

常见：腹泻、呕吐、恶心。

精神异常：

常见：忧郁、失眠。

上市后监控时确定的不良反应。

全身：

很罕见：过敏反应。

皮肤及四肢不适：

很罕见：血管神经性水肿、风疹、多形性红斑、多形性红斑样皮肤反应、脱发。

肝、胆系统异常：

罕见：肝炎（有或没有黄疸）。

中枢和周围神经系统：

很罕见：惊厥。

周围血管（心脏外）：

很罕见：血栓栓塞。

精神异常：

很罕见：自杀倾向。

c) 个体严重和/或经常发生的不良反应特性信息

本品与其它干扰素β一样，具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。大多数严重肝脏损害在治疗的第一个六个月出现，特殊危因子还未确认。如果出现黄疸或其它功能障碍的临床症状则应停止本品治疗（见\"注意事项\"部分）。

d) 按药理学分类的不良反应

干扰素的使用也与食欲减退、头晕、焦虑、心律失常、血管舒张、心悸、月经过多及子宫出血有关。

在干扰素β的治疗期间可能出现自身抗体的形成增加。

据文献报道： 1、导致治疗终止的一般性的不良事件：在多剂量，安慰剂对照的临床研究中，264名病人给予替扎尼定，261名给予安慰剂，药物处理组中包括几种严重的不良事件在内的不良反应的发生比安慰剂对照组频率更高。多剂量安慰剂对照研究中，由于不良反应的发生而中途停止给药的患者在接受替扎尼定治疗的264名病人中有45名（17％），给予安慰剂的261名患者中有13名（5％）。当退出治疗后，他们常常叙述有2个或以上的停止服药的理由。导致停药的最常出现的不良事件有：疲乏（3％），嗜睡（3％），口干（3％），痉挛程度或张力增加（2％）和头昏（2％）。其中，乏力，嗜睡/镇静，口干和头昏为最常发生的与替扎尼定相关的不良事件，有3/4的病人认为这些不良事件是轻度－中度，1/4的病人认为很严重；这些不良事件有剂量依赖性。 2、单剂量给予安慰剂对照的142名受试者参与的研究中，除了上述最常见的不良事件之外，还有低血压和心动过缓（发生率>2％）。 3、研究中观察到的其他不良反应：在另外的1187例病人临床研究中观察替扎尼定的不良事件。这些研究，有的是随机双盲，有的是开放研究；有的为安慰剂对照研究，有的则未设立对照组；有的为门诊病人，有的为住院病人；有的采用逐渐增量的给药方案。最后的统计结果，以COSTART原则为标准，分为全身不良事件和各系统的不良事件。常见不良事件发生指发生率超过1/100，少见不良事件指发生率在1/100~1/1000之间，罕见的不良事件指发生率在1/1000。应该指出的是，尽管这些不良事件发生于替扎尼定治疗过程中，但是不一定是由该药引起。 （1）全身的不良事件：常见的：发热；少见的：变态反应，念珠菌病，不适，脓肿，颈痛，败血症，死亡；罕见的：癌症，先天性畸形，自杀倾向。 （2）心血管系统：少见的：血管扩张，体位性低血压，晕厥，偏头痛，心率失常；罕见的：心绞痛，冠状动脉疾患，心衰，心肌梗塞，静脉炎，肺拴塞，室早和室速。 （3）消化系统：常见的：腹痛，腹泻，消化不良；少见的：吞咽困难，胆结石，粪便嵌塞，胃肠胀气，黑便，胃肠出血，肝炎；罕见的：呕血，胃肠炎，肝癌，小肠梗阻，肝损害。 （4）血液淋巴系统：少见的：淤斑，高胆固醇血症，贫血，高脂血症，白细胞减少症，白细胞增多症，败血症；罕见的：瘀点，紫癜，血小板减少症，血小板增多症。 （5）营养和代谢系统：少见的：水肿，甲状腺功能低下，体重减轻；罕见的：肾上腺皮质机能不全，高血糖症，高钾血症，低钠血症，低蛋白血症和呼吸性酸中毒。 （6）骨骼肌系统：常见的：肌无力，背痛；少见的：病理性骨折，关节痛，关节炎和滑囊炎。 （7）神经系统：常见的：抑郁，焦虑，感觉异常；少见的：震颤，情绪不稳定，惊厥，麻痹，思维异常，眩晕，怪梦，激动不安，丧失自我感，欣快感，偏头痛，感觉丧失，自主神经功能失调，神经痛；极少见的：痴呆，神经病。 （8）呼吸系统：少见的：鼻窦炎，肺炎，支气管炎；罕见的：哮喘。 （9）皮肤及附属器官：常见的：皮疹，出汗，皮肤溃疡；少见的：瘙痒，皮肤干燥，痤疮，秃头，荨麻疹；罕见的：表皮剥脱，皮炎，单纯疱疹，带状疱疹，皮肤癌。 （10）特殊感觉：少见的：耳痛，耳鸣，耳聋，青光眼，结合膜炎，眼痛，视神经炎，中耳炎，视网膜出血，视野缺损；罕见的：虹膜炎，眼萎缩。 （11）泌尿生殖系统：少见的：尿急，膀胱炎，尿潴留，月经过多，肾盂肾炎，肾结石，子宫纤维化扩大，阴道念珠菌感染，阴道炎；罕见的：蛋白尿，糖尿，血尿，宫血。 4、药物成瘾与依赖性：还没进行该药滥用成瘾的人体研究。猴以剂量依赖性的方式给药时，在超过人最大推荐用量（mg/m2）的35倍时，突然停药，可产生短暂的戒断症状，此短暂的戒断症状（活动增加，躯体震颤，对人敌对情绪）不能被纳洛酮逆转。

本品禁用于已知对天然或重组干扰素β、人血白蛋白或本品赋形剂过敏的患者。

同时也禁用于妊娠妇女（见\"妊娠及哺乳期妇女用药\"部分）、严重抑郁和/或有自杀想法的患者及有癫痫病史且经治疗未充分控制发作的患者。

1、对盐酸替扎尼定及其他组份过敏的病人禁用。 2、禁止替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星（细胞色素氧化酶P4501A2抑制剂）同时使用。临床研究显示替扎尼定与氟伏沙明或环丙沙星同时使用时药物代谢动力学参数（曲线下面积AUC、消除半衰期t1/2、血药最大浓度Cmax、口服生物利用度）有所升高，而血浆清除率有所减低。这种药物代谢动力学相互作用可能导致严重的不良事件

本品的主要成份为：重组人干扰素βla。

赋形剂为：人血清白蛋白，甘露醇和醋酸钠。

本品主要成份为盐酸替扎尼定，其化学名为5-氯-4-（2-咪唑啉-2氨基）-2,1,3-苄硫噻嗪盐酸盐。

本品为无色澄清注射液，预装于带有不锈钢针头的玻璃注射器中。

本品为白色至类白色片。

应告知患者与使用本品有关的最常见的不良反应，包括假流感综合症的症状（见\"不良反应\"部分）。这些症状在治疗初期最明显，随着治疗的进行其发生率及严重程度均会降低。

有抑郁症状的患者慎用本品。已知多发性硬化患者中抑郁和自杀倾向的发生率较高且与干扰素的使用有关。使用本品的患者出现抑郁和/或自杀倾向症状时应立即通知主治医生，对这些患者应严密监测并给予适当的治疗，同时考虑停用本品（见\"禁忌\"及\"不良反应\"部分）。有癫痫发作史的患者应慎用本品。没有癫痫病史但在本品治疗过程中癫痫发作的患者，在重新开始βla干扰素治疗之前必须确定病因并给予适当的抗惊厥治疗。

心脏疾病，如心纹痛、充血性心力衰竭或心律失常的患者在开始本品治疗时若临床症状恶化，必须进行密切的监测。与本品治疗相关的假流感综合症状可能对心脏病患者造成困扰。

注射部位坏死在使用本品的患者中已有报道（见\"不良反应\"部分）。为减少注射部位发生坏死的危险，建议患者：

· 采用无菌注射技术

· 每次注射变换部位

对患者的自我注射过程特别是那些注射部位已发生反应的患者应进行定期检查。

如果发生皮肤损伤甚至伴有注射部位的肿胀和液体外渗，必须中止本品治疗直至皮肤操作痊愈。如果患者单处皮肤损伤的坏死面积不太大，则可继续治疗。

应告诉患者干扰素β可能会引起流产（见\"妊娠及哺乳期妇女用药\"及\"药理毒理\"部分）

本品进行临床试验时，常见转氨酶无症状升高（尤其是ALT）并有1-3％的患者转氨酶高出正常值上限（ULN）的五倍。若ALT高于ULN5倍，应考虑降低本品剂量，当ALT恢复正常时再逐渐增加剂量。有肝病史、临床确诊的活动性肝炎、酒精滥用及ALT升高（>2.5倍ULN）的患者慎用本品。在治疗开始前，治疗的1、3、6个月及其后无临床症状的定期检查中应监测血清ALT水平。如果出现黄疸或肝功能障碍的其它临床症状应停止本品治疗。

本品与其它干扰素β一样，具有引起严重肝脏损害包括急性肝功能衰竭的潜在危险。罕有症状的肝功能障碍的机理不清。特殊危险因素还未确认。

使用干扰素可引起化验结果的异常。因此，对多发性硬化患者除了通常要求进行监测的实验室参数之外，在使用本品时还建议进行肝酶监测、白细胞总数和分类以及血小板计数检查。

接受本品治疗的患者可能出现甲状腺功能异常或使甲状腺异常恶化。建议进行基础甲状腺功能检查，如结果异常，在治疗开始后的每6-12个月重复检查；若基础检查结果正常，除非出现甲状腺功能障碍的临床表现，否则不必进行常规检查（见\"不良反应\"部分）。

严重肾脏或肝脏功能损害的患者及严重骨髓抑制的患者使用本品时应谨慎并进行密切监测。

可能出现抗干扰素βla的血清中和抗体。出现这些抗体的精确发生率尚不肯定。临床资料表明，使用本品24-48个月后，约24％使用22μg（6MIU）剂量的患者及约13-14％使用44μ

（12MIU）剂量的患者出现抗本品的血清抗体。这些抗体的出现已表明可降低本品（β-2微球蛋白和新蝶呤）的药效。尽管抗体产生的临床意义尚未完全阐明，但中和抗体的产生和临床有效性及MRI变量的降低有关。若患者对本品的治疗反应不足且产生中和抗体，其主治医生应重新评价继续使用本品的利益/风险比。

血清抗体测定的不同及抗体阳性定义的不同，限制了不同产品间抗原性的可比性。

对本品用于不能行走的多发性硬化患者的安全性及有效性仅有少量资料。

装于注射器中的溶液可直接使用。

任何未用的产品或废弃物应按当地要求处理。

1、低血压：替扎尼定为α2受体激动剂（与可乐定相似），可能引起低血压。一项单次给药的临床研究表明，8mg替扎尼定处理组中2/3的病人收缩压或者舒张压下降20％，低血压在给药后1h出现，2-3h达高峰，有时伴有心动过缓，直立位低血压，轻度头痛/头昏，极少数出现晕厥，此低血压效应为剂量依赖性，在单次剂量大于2mg时，开始监测血压。通过调整剂量和在调整剂量前密切注意低血压的症状和体征，明显的低血压可能可以大大下降。另外，当病人从卧位转为站立位时，低血压和体位性低血压的风险就更大。当合用抗高血压药物时更要警惕，不应该与其他的α2受体激动剂合用。在使用时应告知病人，让患者注意。 2、肝功能损害的危险：替扎尼定偶尔可导致肝损害。在设有对照组的临床研究表明，服用替扎尼定的病人将近5％的患者肝功能检测指标升高，比正常上限高3倍（如原基础值升高者则上升2倍多），而正常对照组仅有0.4％的病人出现类似情况。大多数病例在停药后迅速恢复，没有留下后遗影响的报道。偶尔有症状表现，如恶心、呕吐、食欲减低、黄疸。上市后发现，有3例服用替扎尼定出现肝功能衰竭死亡的报道，1例49岁男性病人，一次6mg，每日三次，服用2周后，出现进行性黄疸和肝大，肝活检显示多中心性坏死，没有嗜酸性细胞浸润，停止用药，病人10天后死于肝昏迷；该患者没有乙型和丙型肝炎的证据，仅使用过奥沙西泮和雷尼替丁，除了替扎尼定，没有其他原因可解释肝的损害。另外2例，同时使用了有损肝功能的药物。1例同时使用卡马西平，替扎尼定4mg/天，治疗2月后产生胆汁淤积性黄疸，该病人20天后死于肺炎；另1例病人使用了11天的替扎尼定，在发生迅速而致命的肝功能衰竭之前，还使用了2周的丹曲林。因此，在服用替扎尼定的6个月（1，3，6月）以及6个月后根据具体的临床实际情况，应定期检测病人的转氨酶，并且在已有肝损的病人使用该药更要谨慎。 3、镇静作用：通过多剂量设有对照的临床研究表明，48％的病人主述出现此不良事件，其中10％的患者比较严重，而对照组仅有不到1％，并且，镇静效应在调整剂量的第一周后达高峰，在维持给药期基本稳定；单剂量研究发现，该作用存在剂量依赖性，在服用该药后30分钟开始出现，1.5h达高峰，一般持续6h，剂量过大（16mg）有51％的患者6h后仍昏昏欲睡，对照组或者8mg剂量组仅有13％。镇静作用可能干扰病人的日常生活活动。因此，病人应该被告知该药有镇静作用，而某些职业如驾驶员，操作机械的需要集中注意力病人更应警惕，并同时提醒，如果同时服用其他具有中枢神经系统抑制作用的药物（如氯苯氨丁酸，苯二氮卓类，乙醇等）时，其镇静作用将被加强。 4、致幻和精神样作用：替扎尼定与致幻作用有关。在两项北美的临床研究中，3％（5/170）的患者报告在头6周内有视幻觉或错觉出现，其多数人能意识到此现象是非真实的，其中1例发展为有幻觉的精神病，其中有1例该不良事件持续到停药后2周多。 5、心血管：犬长期毒性研究（相当于人最大用量）发现该药可致QT间期延长和心动过缓；在设有对照的临床研究中尚未进行心电图评估；而在单剂量对照研究中，伴随血压的降低而出现脉搏率减慢。 6、眼科：相当于临床最大推荐用量的动物研究发现，替扎尼定引起剂量依赖性的视网膜退化和角膜混浊，但未见于临床实验中。 7、伴肾损病人的应用：在肾功能损害（肌酐清除率小于25mg/min）的病人，其清除率下降50％，因此使用时要特别注意。在这些病人，单次用量要减少；如果需要较大剂量，则可增加单次用量，而不是增加给药次数；在开始使用时就应进行监测，而一般不良反应（口干、嗜睡、乏力、头昏）的加重将是潜在过量的指征。 8、不同剂型的替扎尼定其药物代谢动力学方面存在差异，食物对该药物代谢动力学也有着复杂的作用。