9.5mg/24小时

H20200019

治疗轻、中度阿尔茨海默病的症状

用于轻度或中度的阿尔茨海默病症状的治疗。

应该由具有阿尔茨海默病诊治经验的医生开始治疗和监督。应根据目前的指南做出诊断。建议在护理者的定期给药并监测治疗下开始利斯的明的治疗。 剂量 透皮贴剂规格：4.6mg(5cm2）；利斯的明在体内的释放量：4．6mg／24小时；利斯的明含量：9mg；贴剂大小：5cm2 透皮贴剂规格：9.5mg(10cm2）；利斯的明在体内的释放量：9．5mg／24小时；利斯的明含量：18mg；贴剂大小：10cm2 起始剂量 治疗的起始剂量为4．6mg／24小时，每天一次。 维持剂量 至少治疗4周后，如果治疗医生认为耐受性良好，剂量应由4．6mg／24小时每天一次増加至9．5mg／24小时每天一交（毎日推荐有效剂量），若显示持续治疗使患者获益：应维持此剂量治疗。 剂量调整 9．5mg/24小时每天一次是推荐的每日有效剂量，若显示持续治疗使患者获益．应维持此齐量治疗。 应定期重新评估利斯的明的临床获益。当以最佳剂量治疗缺乏疗效时，也应该考虑停药。 中断治疗 如果观察到消化道不良反应和／或存在锥体外系症状加剧（如震颤），则应暂时中断治疗，直至不良反应好转。如果治疗中断不超过3天，则透皮贴剂可恢复至相同的剂量。否则．应使用4．6mg/24小时每天一次的剂量重新开始治疗。 如重新开始治疗期间不良反应仍持续存在，剂量应暂时成至以前耐受良好的剂量水平。 从胶囊转换为透皮贴剂治疗 使用利斯的明卡巴拉汀胶囊治疗的患者可转换为利斯的明透皮贴剂治疗．如下所述 口服利斯的明卡巴拉汀＜6mg／日治疗的患者．可转换为4．6mg／24小时每天一次透皮贴剂。 口服利斯的明卡巴拉河6－12mg／日治疗的患者．可转换为9．5mg／24小时每天一次透皮贴剂 应指导患者或护理者在末次口服药物的第二天首次给予透皮贴剂治疗。 体重低于50kg的患者：这类患者应谨慎调整剂量．这些患者可能发生更多的不良反应且更可能不良反应终止治疗。应谨慎调整剂量并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐），如果出现此类不良反应，则应考虑减量（见注意事项） 肝功能损害，由于在轻度至中度肝功能损害的患者中应用口服剂型后药物暴露量升高，应根据个体耐受性递增推荐剂量，并进行密切监测，因为有临床上显著肝功能损害的患者能发生更多剂量依赖性不良反应，尚未在严重用肝功能损害的患者中进行研究。在这类患者中調整剂量时应格外谨慎。（见注意事项、药代动力学） 肾功能损害，存在肾功能损害的患者，无需调整药物剂量。（见注意事项、药代动力学） 给药方法 利斯的明透皮贴剂应每日一次贴于上背或下背、上臂或胸部的清洁、干燥、无毛、无破损的皮肤处，且不会被贴身衣服摩擦掉落，不推荐选择大腿或腹部应用透皮贴剂，因为透皮贴剂用于这些部位时，刻观察到利斯的明的生物利用度下降。 透皮贴剂不应应用于发红、发炎或有伤口的皮肤。建议每日更换用药部位以避免潜在风险，应避免在14天内在同一部位的皮肤再次用药，以最大限度地降低皮肤刺激性的潜在风险。 应对患者于护理者进行重要的给药指导： 在应用新贴剂之前，应去除前一天的贴剂（见药物过量）。 应在24小时后更换新贴剂。一次只能应用一个贴剂（见药物过量）。 用手掌用力按压贴剂至少30秒．直至贴剂边缘粘贴结实。 如果贴剂脱落．应在当日贴上新的贴剂，并继续在第二日与往常一样在同一时间更换贴剂。 贴剂在日常环境下均可使用．包括洗浴和炎热天气。 ?贴剂不应长期暴露于任何外部热源（如过度日晒、桑拿、日光浴）。 不应将贴剂切割后使用。 移除透皮贴剂后用肥皂和水清洗双手。使用后接触到眼晴或眼睛变红应立即以大量清水冲洗．如症状没有好转应咨询医生。

口服。

1.成年人/老人年：初始治疗用量一日一次，一次5mg（以盐酸多奈哌齐计）。本品应于晚上睡前口服。根据患者偏好，将本品置于舌上，待其崩解后，选择用水或不用水吞咽。一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价早期的临床反应，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。一日5mg（一盐酸多奈哌齐计）。推荐一日最大剂量为10mg，大于一日10mg的剂量未做过临床试验。

停止治疗后。眼霜多奈哌齐计的疗效逐渐减退。

2.肝/肾功能不全：对于肾功能不全的患者，由于盐酸多奈哌齐的清除病不受此影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，本品的暴露量有所增加（参见【药代动力学】），建议根据个人耐受度适当调整剂量。尚无严重肝功能不全的患者用药的临床资料。

不良反应信息来自利斯的明透皮贴剂4.6mg／24小时、9.5mg／24小时、13.3mg／24小时、17.4mg／24小时规格产品的全球临床研究数据。13.3mg／24小时．174mg／24小时规格产品尚未在中国上市，没有这两个规格产品的中国人群临床研究数据。 接受利斯的明透皮贴剂9．5mg／24小时治疗患者的药物不良事件的总体发生率低于接受利斯的明／卡巴拉汀胶囊治疗的患者。恶心和眍吐是接受利斯的明／卡巴拉河汀治疗患者中最常见的不良事件．利斯的明透皮贴剂17.4mg／24小时＊与胶囊组的发生率相似。但是，上述两类不良事件的发生率在利斯的明透皮贴剂9.5mg／24小时治疗组均明显较低。 报告的最常见的药物不良反应是胃肠道反应，包括恶心和呕吐，尤其是在药物剂量调整期间。 按照下列分类标准对表1和2中不良反应的发生率进行划分（最常见的不良反应置首）： 十分常见（≥10％）；常见（1％～10％，含1％）：偶见（0．19％～1％．含0．19％）；罕见（0．01％－0．1％，含 0．01％）；十分罕见（＜0．019％），包括个例报告。 表1随机对照临床研究中报告的药物不良反应，来自2687例阿尔茨海默病患者随机分配接受各种剂量利斯的明透皮贴剂（4.6mg／24小时、9.5mg／24小时、13.3mg／24小时、17.4mg／24小时）治疗24－48周 来自上市后自发性报告的药物不良反应 基于上市后自发性报告，确定了下述其他药物不良反应。因为这些报告由规模未知的人群自愿报告，不可能始终可靠地评估其发生率。 罕见报告：高血压、用药部位过敏．瘙痒、皮疹、红斑、荨麻疹、水疱、过敏性皮炎。 十分罕见报告：心动过速、房室传导阻滞、房颤．胰腺炎、痫性发作。帕金森症状加重 发生率未知：肝炎、坐立不安．病态窦房结综合征、肝功能检测异常、弥散性皮肤过敏反应、锥体外系症状、震颤、梦魇。 使用利斯的明／卡巴拉汀口服制剂出现的其他药物不良反应 十分罕见：严重呕吐导致的食管撕裂。 罕见：心绞痛、心肌梗死、十二指肠溃疡。 常见：意识障碍。 接受利斯的明透皮贴剂治疗的阿尔茨海默病患者的全球临床试验信息 阿尔茨海默病患者接受利斯的明透皮贴剂治疗后，报告出现下列不良反应 表2一项为期24周，在轻至中度阿尔茨海默病患者中进行的双盲、安慰剤对照的利斯的明透皮贴剂临床试验中报告的药物不良反应（在所有利斯的明透皮贴剂组中任一组高于2％发生率的，均标出） 用药部位反应（皮肤刺激） 在双宣对照临床试验中．用药部位反应的严重程度多为轻度到中度。在使用利斯的明透皮贴剂的患者中．用药部位皮肤反应导致停药的发生率≤2．3％，在中国和日本患者中的发生率分别是4．9％和8．4％。 根据研究者评级皮肤刺激量表单独采集皮肤刺激病例，在双盲对照临床试验中．观察到的皮肤刺激病例，大多是轻微或轻度．评为重度者在利斯的明透皮贴剂治疗患者中不超过2．2％，在使用利斯的明透皮貼剂日本患者双盲对照临床试验中不超过3．7％。可见注意事项－用药位反应和皮肤反应。

最常见的不良事件是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐盒失眠。

非个案报道的不良反应按照系统器官分类和频率列表如下。不良反应发生的频率定义为：极常见（大于或等于1/10），常见（大于或等于1/100小于1/10），罕见（大于或等于1/10，000小于1/1，000），极罕见（小于1/10,000），未知（根据现有数据无法估计）。

*曾有晕厥盒癫痫发作的报道，对于这种症状的患者应考虑出现心脏传导阻滞或成时间窦性停搏的可能性（参见【注意事项】）。

**报告显示，精神紊乱症状（幻觉、以激惹、攻击行为）在减量或停药后好转。

***如出现无法解释的肝功能障碍，应考虑停用本品。

无相关资料

禁用于对眼熟安多奈哌齐、哌啶衍生物或制剂中赋形剂有过敏史的患者。

活性成份：利斯的明

化学名称：（S）－N－乙基－N－甲基－3－［1－（二甲氨基）乙基」－氨基甲酸苯酯

分子式：C14H22N2O2

分子量：250．34

辅料：维生素E聚（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯）、丙烯酸压敏粘合、硅压敏合剂、背衬．防粘衬里、硅油、印字油墨

本品的活性成分为盐酸多奈哌齐。

本品为圆形贴剂．背衬层为米色。贴剂的底部印有：4.6 mg (5cm2): AMCX 9.5 mg (10cm2): BHDI

本品为白色或类白色片。

药物误用和用药错误导致的药物过量 利斯的明透皮贴剂误用和用药错误可导致严重的不良反应：部分患者需要住院治疗但很少导致死亡（见药物过量）。大多数药物误用和用药错误的病例与在应用新贴剂时未去除原有贴剂，以及在同一时间应用多块贴剂有关。应指导患者及其护理者根据利斯的明透皮贴剂的重要用药指导用药（见用法用量）。 胃肠道异常 不良反应的发生率和严重程度通常随剂量増加而增加．尤其是在剂量发生变化时。如果停止治疗超过3天．应重新开始应用利斯的明透皮贴剂4．6mg／24小时治疗。开始用药和／或增加剂量时，可能会出现胃肠道反应．如恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应更常见于女性。减量用药可缓解症状。其他情况可停用利斯的明透皮贴剂。如果患者因长时间呕吐或腹泻出现脱水体征或症状应及时给予治疗，可给予静脉输液，并且减量或停药。脱水可导致严重后果（见不良反应）。 体重下降 尔茨海默病患者在应用胆碱酯酶抑制剂（包括利斯的明卡巴拉汀）时可能会出现体重下降。在利斯的明透皮贴剂治疗期间．应监测患者体重。 心动过缓 利斯的明可能会引起心动过缓．这是发生尖端扭转型室速的一种风险因素，主要发生于存在风险因素的患者中。存在尖端扭转性室速发生高风险的患者建议谨慎使用：例如，失代偿性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低钾血症或低镁血症易感、或者合并使用已知可引起QT间期延长和或尖端扭转性室速药物的患者。 其他胆碱能活性増加的不良反应 与其他胆碱能药物一样．在使用利斯的明透皮贴剂时，对下列患者应慎重： 病态窦房结综合征或传导阻滞（窦房传导阻滞、房室传导阻滞）患者（见不良反应）。 活动性胃溃病或十二指历溃病患者。或其易感患者。因为胃酸分泌将会增多。 尿路梗阻和癫痫的易感患者因为拟胆碱药物可能会诱发或加重这些疾病。 既往有哮或阻塞性肺疾病病史患者。 同其他破药物一样，利斯的明／卡巴拉汀可诱导或加重椎体外系症状。在使用利斯的明卡巴拉汀沿的有认知功能障碍的帕金森患者中（该适应症尚未在中国获批），发现帕金森症状加剧，特别是震颤。这些不良事件同样可能发生在使用利斯的明透皮贴剂的患者中。 作为一胆碱酯酶抑制剂，在麻醉期间利斯的明／卡巴拉汀有可能増加珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。 用药部位和皮肤反应 利斯的透贴剂的皮肤用药部位可能出现不良反应，通常是轻至中度反应（见不良反座）。这些反应自身并非对药物过敏的标表现。但是，利斯的明透皮贴剂可导致过敏性接触性皮炎。 如果用药部位皮肤反应面积超过贴剂大小，或存在局部反应加重的迹象（如红斑、水肿丘疹、水疱等增加），或者在去除贴剂后48小时症状无明显改善．则应怀疑是否有过敏性接触性皮炎。出现这种情况时，应终止治疗（见禁忌）。 如果患者应用利斯的明透皮贴剂治疗时．出现提示为过敏性接触性皮炎的用药部位反应，但如果患者仍需要利斯的明／卡巴拉汀治疗时，可在过敏试验阴性及严密医学监测的前提下转换为口服艾斯能胶囊。存在这种可能：一些暴露于利斯的明透皮贴剂而对利斯的明／卡巴拉汀过敏的患者可能不能应用利斯的明／卡巴拉汀的任何剂型。 已有上市后个例报告称患者应用利斯的明／卡巴拉河后出现弥散性皮肤过敏反应（与用药途径（口服、经皮）无关）。出现这种情况时，应终止治疗（见禁忌）。应对患者及护理者进行相应指导。 特殊人群 体重低于50kg的患者可能会出现更多的不良反应，同时更可能由于不良反应而停药。应谨慎调整剂量．并监测这类患者的不良反应（如过度恶心或呕吐）：如果出现此类不良反应．则应考虑减量（见用法用量）。 肝脏功能损害：存在有临床意义的显著肝脏功能损害患者可能会出现更多的不良事件应该于密切随访条件下．按照患者个体耐受性进行推荐剂量递增。尚未进行重度肝功能损害患者的研究。这些患者进行贴剂剂量递増时应特别谨慎。（见用法用量）和（药代动力学）。 驾驶和机器操作 阿尔茨海默病可能会逐渐导致患者的驾驶能力和机器操作能力损伤。利斯的明卡巴拉江可诱发头晕和嗜睡，主要是在开始治疗和増加剂量时。因此，对于接受利斯的明／巴拉河治疗的痴呆患者，治疗医师应常规评估其持续驾驶和操作复杂机器的能力。

应当由在阿尔茨海默病的诊断和治疗方面有经验的医师开始并监督盐酸多奈哌齐的治疗。应当通过公认的标准（如美国精神病学会修订的《精神障碍诊断与统计手册》第四版（DSM IV））， 《国际疾病分类（第10版）》 （ICD10））诊断。只有当患者有可靠的照料着并且能够经常监控病人服用药物时才能开始多奈哌齐的治疗。只要对患者治疗的益处始终存在，治疗可以一直持续。因此，多奈哌齐的临床疗效应当定期重新评估。当治疗的的益处不在存在时，应当考虑终止治疗。每个患者对于多奈哌齐的反应是无法预估的。

对于那些严重的阿尔茨海默病患者及其他类型的记忆损伤（例如：与年龄相关的认知功能减退）患者，盐酸多奈哌齐的应用效果还未全面观察。

麻醉：眼熟啊多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，麻醉时可能会增强琥珀酰胆碱型药物的肌肉松弛作用。

心血管系统：胆碱酯酶抑制剂因其药理作用，可对心率产生迷走样的作用（如心动过缓），患有“病窦综合征”或其它室上性心脏传导疾病（如窦防或房室传导阻滞）的患者需尤其注意。

曾有昏厥盒癫痫发作的报道，对于出现这种情况的患者应特别警惕发生心脏病传导阻滞或唱时间窦性停博的可能性。

消化系统：对于患溃疡病危险性增大的患者，例如有溃疡病史或合用非甾体抗炎药物（NSAIDs）的患者应检测其症状。但在盐酸多奈哌齐的临床试验中，与安慰剂相比，消化性溃疡或肠胃道出血的发病率未见增加。

泌尿生殖系统：拟胆碱药物可能引起膀胱出口梗阻，但在盐酸多奈哌齐临床试验中未见此作用。

神经系统：拟胆碱药物可能引起癫痫大发作。但癫痫发作也可能是阿尔茨海默病的表现之一。

拟胆碱药有可能加重或诱发椎体外系症状。

呼吸系统：因其拟胆碱作用，有哮喘史或阻塞性肺疾病史的患者应慎用胆碱酯酶抑制剂。

严重肝功能不全：尚无严重肝功能不全患者用药的临床资料。

驾驶及操作机器：多奈哌齐对驾驶汽车和操纵机器 的能力有轻至中度的影响。痴呆本身可能会影响驾驶汽车或操纵

机器。另外，在开始服用药物或增加药物剂量时，多奈哌齐可能引起乏力、头晕和肌肉痉挛。对于

服用多奈哌齐的患者，治疗医师应常规评估其继续驾驶汽车或操纵复杂机器的能力。

血管性痴呆临床试验的死亡率

为了研究盐酸多奈哌齐对血管性痴呆（VaD）的治疗作用，进行了三项为期6个月的临床试验，入组患者均符合NINDS-AIREN诊断标准。美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会（NINDS-AIREN）诊断准用于鉴别仅有血管疾病引起的痴呆患者，并排除阿尔茨海默病患者。在第一项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.0%(2例/198例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为2.4%（5例/206例），安慰剂组的死亡率为3.5%（7例/199例）。第二项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.9%（4例/208例），10mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.4%（93例/215例），安慰剂组的死亡率为0.5%（1例/193例）。第三项研究中，5mg盐酸多奈哌齐组的死亡率为1.7%，安慰剂组的死亡率为0%。三项VaD临床实验中盐酸多奈哌齐组的联合死亡率为1.7%，高于安慰组1.1%，但是这种差异没有统计学院意义。盐酸多奈哌齐组或安慰剂组患者的死亡大部分是由于各种血管并发症所致，这种情况在患有潜在血管疾病的老年人中式可以预见的。对所有严重的非致命或致命性的事件进行的分析显示，盐酸多奈哌齐组和安慰剂组的血管性事件的发生率没有统计学差异。

在阿尔茨海默病的综合研究中，当这些研究和其他类型痴呆包括血管性痴呆的研究综合分析时，安慰剂组死亡率高于盐酸多奈哌齐组。