300mg(以卡格列净无水物(C24H25FO5S)计)

H20170374

怡可安与二甲双胍联用：当单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，可与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。

怡可安与二甲双胍和磺脲类药物联用：当联用二甲双胍和磺脲类药物血糖控制不佳时，可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用，配合饮食和运动成人2型糖尿病患者的血糖控制。

怡可安不建议用于1型糖尿病患者或糖尿病酮症胺中毒（患者）的治疗。

本配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

怡可安的推荐起始剂量为100mg每天一次，当天餐前服用。对于耐受怡可安100mg每天一次的剂量、肾小球滤过率估计值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，剂量可增加至300mg每天一次（参见注意事项、药理毒理）。对于血容量不足的患者，开始怡可安治疗前建议纠正这种情况（参见注意事项、老年用药）。

肾损害患者

在开始怡可安治疗前，建议评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。

轻度肾损害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者无需调整剂量。

对于中度肾损害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的剂量限制为100mg每天一次。

对于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建议使用怡可安。

当eGFR持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安（参见注意事项）。

eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见注意事项）。

肝损害患者

轻度至中度肝损害患者无需调整剂量。目前没有在重度肝损害患者中开展I临床研究，故不推荐重度肝损害的患者使用怡可安。

与UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)诱导剂联合使用

如果一种UGT诱导剂（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韦）与怡可安联合使用，则对于目前耐受怡可安100mg每天一次的剂量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要额外血糖控制的患者，可考虑增加剂量至300mg每天一次（参见药物相互作用）。

对于eGFR为≥45至<60mL/min/1.73m2并联合使用UGT诱导剂的患者，可考虑使用另一种降糖药。

成人

本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见[药代动力学]）。

对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受维格列汀与二甲双肌联合治疗需要更换本品的患者，本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。

特殊人群

肾功能不全患者

对于肌酐清除率(使用Cockcroft-Gault公式,根据血清肌酐水平估算得出)处于60到90ml/min范围内的肾功能损伤的患者，需要调整本品的剂量。肌酐清除率<60ml/分钟的患者不能使用本品(参见[禁忌]、注 意事项]和[药代动力学] )。

肝功能不全患者

用药前，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST) >正常值上限(ULN) 2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和(不良反应])。

在说明书的其他章节讨论了以下重要不良反应：

? 下肢截肢（参见注意事项）。

? 低血压（参见注意事项）。

? 酮症酸中毒（参见注意事项）。

? 急性肾损伤和肾功能损害（参见注意事项）。

? 高钾血症（参见注意事项）。

? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）。

? 低血糖与联合使用胰岛素或胰岛素促泌剂（参见注意事项）。

? 生殖器真菌感染（参见注意事项）。

? 过敏反应（参见注意事项）。

? 骨折（参见注意事项）。

? 低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)升高（参见注意事项）。

临床试验数据

由于开展临床试验的条件各异，一项I临床试验中的不良反应率不能与另一项临床试验中的发生率直接比较，并且可能并不反映临床实践中的实际发生率。

安慰剂对照试验汇总

表1中的数据来自4项26周安慰剂对照试验。在一项试验中，本品用作单药治疗药物；在其他3项试验中，本品用作联合治疗。这些数据反映了1667例患者的本品暴露情况以及24周的平均卡格列净暴露时间。患者接受本品100mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰剂(N-646)每天一次进行治疗。该人群的平均年龄为56岁，2％的患者超过75岁。人群中有50％为男性，72％为高加索人，12％为亚裔，5％为黑人或非洲裔美国人。基线时患者患有糖尿病的平均时长为7.3年，平均HbA1C为8.0％，有20％有确定的糖尿病微血管并发症。

基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为88 mL/min/1.73 m2）。

表1列出了与本品有关的常见不良反应。这些不良反应在基线时不存在，使用本品比使用安慰剂更常发生，接受本品100mg或本品300mg治疗的患者中至少2％患者发生的不良反应。

表1汇总4项26周安慰剂对照研究中≥2％本品治疗患者报告的不良反应

(1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎、阴道感染、外阴炎及生殖嚣真菌感染。

(2)尿路感染包括以下不良反应：尿路感染、膀胱炎、肾感染和尿脓毒症。

(3)排尿增加包括以下不良反应：多尿、尿频、尿量增加、尿急和夜尿。

(4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：龟头炎或包皮龟头炎、念珠菌性龟头炎和生殖道真菌感染。

(5)口渴包括以下不良反应：口渴、口干和烦渴。

注：百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。

在本品100mg(1.8％)和本品300mg治疗组(1.7％)比安慰剂组(0.8％)也更常报告腹痛。

安慰剂和阳性对照试验汇总

在参加安慰剂和阳性对照试验的更大的汇总患者人群中也评价了本品不良反应的发生率。

汇总了8项临床试验的数据，这些数据反映了6177例受试者的本品暴露情况。本品的平均暴露持续时间为38周，其中1832例个体的本品暴露时长超过50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或阳性对照药(N=3262)每天一次。人群平均年龄为60岁，有5％患者超过75岁。人群的58％为男性，73％为高加索人，16％为亚裔，4％为黑人或非洲裔美国人。基线时，人群患糖尿病的平均时长为11年，平均HbA1C为8.0％，33％有确定的糖尿病微血管并发症。基线肾功能正常或轻度受损（平均eGFR为81mL/min/1.73 m2）.

汇总的8项II临床试验中观察到的常见不良反应类型和频率与表1中所列一致。百分比是各研究的加权平均值。研究权重与三个治疗组的样本量的调和平均数成比例。在本汇总数据中，与本品有关的不良反应还包括疲劳（对照组为1.8％，本品100mg组为2.2％，本品300mg组为2.0％）和体力或精力丧失（即，虚弱）（对照组为0.6％，本品100mg组为0.7％，本品300mg组为1.1％）。

汇总的8项临床试验的数据显示，对照药组、本品100mg组和本品300mg组中胰腺炎（急性或慢性）的发生率为0.1 ％、0.2％和0.1％。

汇总的8项临床试验中，过敏相关的不良反应（包括红斑、皮疹、瘙痒、荨麻疹和血管水肿）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为3.0％、3.8％和4.2％. 5例患者出现了与本品治疗相关的严重过敏反应，其中包括4例荨麻疹及1例弥散性皮疹和荨麻疹，发生在本品暴露几小时内。这些患者中，有2例患者停止使用本品0 1例荨麻疹患者在再次开始本品治疗后复发。

光敏相关的不良反应（包括光敏反应、多形性日光疹和晒伤）的发生率在对照药物组、本品100mg组和本品300mg组中分别为0.1％、0.2％和0.2％。

本品比对照药物组更常见的其他不良反应包括：

下肢截肢

在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用本品后下肢截肢的风险升高了约一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均随访时间分别为5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢数据请分别见表2和表3（参见注意事项）。

表2：CANVAS截肢情况

(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。

(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。

表3 CANVAS-R截肢情况

(1)基于至少接受过一次截肢的患者人数，而不是截肢总事件数计算了发生率。

(2)患者随访从第1天计算至首次发生截肢事件的日期。有些患者截肢次数超过1次。

血容量不足相关的不良反应

本品会导致渗透性利尿，从而引起血容量减少。在临床研究中，用本品治疗引起血容量不足相关的不良反应发生率呈剂量依赖性升高（如，低血压、体位性头晕、直立性低血压、晕厥和脱水）。在本品300mg剂量组的患者中观察到了发生率升高。引起血容量不足相关不良反应发生率出现较大升高的三大因素是使用袢利尿剂，中度肾损害（eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2）以及年龄达到或超过75岁（参见表4、用法用量、注意事项和老年用药）。

表4至少出现1次血容量不足相关不良反应的患者比例（汇总8项临床试验结果）

(1)包括安慰剂和阳性对照组

(2)患者可能有1种以上风险因素（包括：使用袢利尿剂、中度肾损害、年龄大于或等于75岁）

跌倒

在汇总的9项I临床试验中，本品的平均暴露时间为85周，对照组、本品100mg组和本品300 mg组发生跌倒的患者比例分别为1.3％、1.5％和2.1％观察到患者在使用卡格列净治疗的最初几周内发生跌倒的风险更高。

肾功能损害

本品可引起血清肌酐剂量依赖性升高，并伴随eGFR下降(参见表5)。基线时中度肾损害的患者具有更大的平均变化。

表5在4项安慰剂对照试验和中度肾损害试验的汇总分析中，本品相关的血清肌酐和eGFR变化。

在4项安慰剂对照试验中（基线时患者肾功能正常或轻度损害），至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为eGFR小于80 mL/min/1.73 m2且较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组2.1％，本品100mg组2.0％，本品300mg组4.1％。治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组0.5％，本品100mg组0.7％，本品300mg组1.4％0

一项在中度肾损害（基线eGFR为30至<50 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为39 mL/min/1.73 m2）患者中进行的试验结果显示，至少出现1起显著肾功能下降事件（定义为较基线值降低超过30％）的患者比例为：安慰剂组6.9％，本品100mg组18％，本品300mg组22.5％治疗结束时，发生显著肾功能下降事件的比例为：安慰剂组为4.6％，本品100mg组为3.4％，本品300mg组为2.2％。

在汇总的中度肾损害（基线eGFR为30至<60 mL/min/1.73 m2，平均基线eGFR为48 mL/min/1.73 m2）患者人群中(N=1085)，这些事件的整体发生率比在上述专项试验中低，但与安慰剂组相比，仍然观察到了显著肾功能下降发生次数呈剂量依赖性增加。

本品的使用会引起肾功能相关不良反应的发生率升高（如，血肌酐升高、肾小球滤过率降低、肾损害、急性肾衰竭），尤其常见于中度肾损害患者。

在中度肾损害患者的汇总分析中，肾功能相关不良反应的发生率为：安慰剂组3.7％、本品100mg组8.9％、本品300mg组9.30％肾功能相关不良反应导致的停药发生率为：安慰剂组1.0％、本品100mg组1.2％、本品300mg组1.6％（参见注意事项）。

生殖器真菌感染

在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外阴阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治疗时更易于出现生殖器真菌感染。既往发生过生殖器真菌感染的女性接受本品治疗时更易引起复发，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.7％（参见注意事项）。

在4项安慰剂对照临床试验的汇总分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龟头炎、包皮龟头炎）在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组的发生率分别为0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常发生在未进行包皮环切的男性中，及既往有龟头炎或包皮龟头炎病史的男性中。与对照药物组相比，既往发生过生殖器真菌感染的男性接受本品治疗时更易发生复发感染（本品组占22％，安慰剂组没有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物药物进行治疗。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止药物治疗的比例在安慰剂和本品组分别为0％和0.5％。在8项对照试验的汇总分析中，未进行包皮环切的患者接受卡格

列净治疗时有0.3％报告了包茎，其中0.2％需要进行包皮环切来治疗包茎(参见注意事项)。

低血糖

在所有临床试验中，低血糖定义为：被记录为生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管症状如何。

重度低血糖定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否己获得生化记录的低血糖值）。在个别临床试验中，本品与胰岛素或磺脲类药物联合使用时低血糖的发生率会升高（参见表6和注意事项）。

表6对照临床研究中低血糖的发生率（1）

(1)意向治疗人群中发生至少1起基于生化记录的低血糖或重度低血糖事件的患者人数

(2)低血糖严重发作被定义为：低血糖患者发生需要他人帮助恢复、失去知觉或发生癫痫发作等事件（不考虑是否已获得生化记录的低血糖值）

骨折

在9项临床试验中对骨折的发生率进行了汇总评估，本品的平均暴露时间为85周。经证实的骨折发生率在对照组、本品100mg组和本品300mg组中分别为1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在开始治疗12周后即观察到骨折，且多为低创性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（参见注意事项）。

实验室和影像学检查

血清钾升直

在汇总的中度肾功能受损患者（eGRF为45至低于60 mL/min/1.73 m2）(N723)中，血钾升高超过5.4 mEq/L且较基线值变化超过15％的患者人数在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中所占的百分比分别为5.3％、5.0％和8.8％。重度血钾升高（即，达到或超过6.5 mEq/L）的患者人数在安慰剂组中占0.4％，在本品100mg组中没有，在本品300mg组中占1.3％。

在这些患者中，血钾升高更常见于基线时就出现血钾升高的患者。在有中度肾功能损伤的患者中，约有84％当时正在使用可干扰钾排泄的药物，例如保钾利尿药、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂（参见注意事项）。

血清镁增加

在本品开始治疗的早期阶段（6周内）观察到了剂量相关的血清镁增加，并在这个治疗过程中持续升高。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清镁水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为8.1％和9.3％，而安慰剂组为-0.6％。在中度肾损害患者的试验中，血清镁水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组分别增加0.2％、9.2％和14.8％。

血清磷增加

在本品治疗中观察到了剂量相关的血清磷增加。在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血清磷水平变化的平均百分比在本品100mg组和本品300mg组分别为3.6％和5.1％，安慰剂组为1.5％。在中度肾损害患者的试验中，平均血清磷水平在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组中分别增加1.2％、5.0％和9.3％。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白胆固醇（非-HDL-C）升高

在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，在本品治疗的患者中观察到了剂量相关的LDL-C增加。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组LDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为4.4 mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治疗组中的平均基线LDL-C水平范围为104至110 mg/dL（参见注意事项）。

本品治疗时观察到剂量相关非HDL-C升高。与安慰剂组相比，本品100mg组和本品300mg组非HDL-C较基线的平均变化（百分数变化）分别为2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治疗组中的平均基线非HDL-C水平范围为140至147 mg/dL。

血红蛋白升高

在4项安慰剂对照试验的汇总分析中，血红蛋白较基线的平均变化（百分数变化）：安慰剂组为-0.18 g/dL(-1.1％)，本品100mg组为0.47 g/dL(3.5％)，本品300mg组为0.51 g/dL (3.8％)。所有治疗组中的平均基线血红蛋白水平约为14.1 g/dL。在治疗结束时，血红蛋白水平高于正常值上限的患者数量在安慰剂组、本品100mg组和本品300mg组所占的百分比分别为0.8％、4.0％和2.7％。

骨密度降低

一项在714例老年患者（平均年龄64岁）中进行的临床试验中，使用双能X光吸收法对骨密度(BMD)的降低情况进行了测量。在2年时间内，与安慰剂组相比，本品100 mg组和本品300 mg组全髋关节BMD分别降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分别降低了0.3％和0.7％此外，与安慰剂组相比，这两个剂量组的股骨颈BMD均降低了0.1％，本品300 mg组的前臂远端BMD降低了0.4％，而本品100 mg组的前臂远端BMD无变化。

上市后经验

在本品批准后使用期间发现了其他不良反应。因为这些不良反应均来自于自发报告且报告的人群规模不确定，所以通常不能准确估计其发生率，也不能确定其与药物暴露的因果关系。

? 酮症酸中毒（参见注意事项）

? 急性肾损伤和肾功能受损（参见注意事项）

? 过敏反应、血管性水肿（参见注意事项）

? 尿脓毒症和肾盂肾炎（参见注意事项）

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

安全性特征总结

大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。

在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以得到，50 mg 维格列汀每日一次给药组、50 mg 维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 评价结果≥ 3 ×ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2％、0.3％和 0.2％。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。

维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。

不良反应列表

在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表 1-4。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表 5。不良反应发生率定义如下：

?十分常见（≥ 10％）；

?常见（1％～10％，含 1％）；

?偶见（0．1％～1％，含 0．1％）；

?罕见（0．01％～0．1％，含 0．01％）；

?十分罕见（＜0．01％）。

在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。 表1：在比较二甲双胍添加维格列汀(100 mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）

不良反应描述

维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。

临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1％），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4％）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。

临床试验中，二甲双胍添加维格列汀 100 mg/日治疗组未发现体重相对基线变化（维格列汀和安慰剂组分别为增加 0.2 kg 和减少 1.0 kg）。

维格列汀合用二甲双胍的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

与磺酰脲类药物联合用药

表 2：接受维格列汀 50 mg 每日两次与二甲双胍及磺酰脲类药物联合治疗患者报告的不良反应（n= 157）

不良反应描述

维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双胍与格列美脲联合治疗组发生率达 0.6％。

低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组5.1％，二甲双胍和格列美脲联合治疗组 1.9％）。维格列汀组报告 1 例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加 0.6 kg，安慰剂组减少 0.1 kg）。

与胰岛素联合用药

表 3：维格列汀 100 mg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双胍）双盲研究中患者报告的不良反应（n= 371）

不良反应描述

维格列汀 50 mg 每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胍的对照临床试验显示，因不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为 0.3％，安慰剂对照组无退出病例。

两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组 14.0％，安慰剂组 16.4％）。维格列汀组 2 例患者,安慰剂组 6 例患者报告重度低血糖事件。

研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加 0.6 kg，安慰剂组无变化）。

复方制剂中单个活性成份的其他信息

维格列汀

表 4：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（100 mg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）

不良反应描述

在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀 100 mg 日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为 0.3％，安慰剂对照组为 0.6％，活性药物对照组为 0.5％。

在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀 100 mg（日剂量）治疗组为0.4％（7/1,855），相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为 0.2％（2/1,082），无受试者报告严重不良事件。

临床试验显示，维格列汀 100 mg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg 和-1.3 kg）。

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

二甲双胍

表 5：有关二甲双胍成份的已知不良反应

*二甲双胍长期治疗患者中发现 B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。

**报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双胍治疗后恢复。

治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。

来自自发报告和文献病例的药物不良反应 - 上市后经验（频率未知）下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过自发报告和文献病例获得。 因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。

?肝炎病例，中止治疗后恢复（参见[注意事项]）

?荨麻疹、大疱性皮肤病变（包括大疱性类天疱疮）和剥脱性皮肤病变

?胰腺炎

?关节痛，有时严重

国内临床试验报告的不良反应

国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（0.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（3.4％）、安慰剂组（2.1％）；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（2.7％）、安慰剂组（1.4％）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（8.9％）、安慰剂组（4.2％）。

对怡可安有严重过敏反应史的人群，如过敏反应或血管性水肿（参见注意事项）。

重度肾损害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期肾脏疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（参见注意事项、用法用量）。

1.已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2.乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3.重度肾功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。

4.患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。

5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。

6.酒精中毒患者。

7.哺乳期妇女。

主要成分：卡格列净

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。

活性成份：盐酸二甲双胍

化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐

结构式：

分子式：C4H11N5?HCl

怡可安为黄色胶囊形薄膜衣片。除去包衣后应显白色。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

下肢截肢

在两项针对既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危险因素的2型糖尿病患者的大型、随机、安慰剂对照试验（CANVAS和CANVAS-R）中，观察到服用怡可安后下肢截肢的风险升高了约一倍。在CANVAS试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R试验中，接受怡可安治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者每年发生的截肢数分别为每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次给药剂量方案中均观察到下肢截肢风险。CANVAS和CANVAS-R

的截肢数据分别显示在表2和表3(参见不良反应)。

脚趾和足中部位的截肢（在两项试验中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治疗）最常见；但是也观察到了膝盖以上或膝盖以下腿部截肢的情况（在两项试验中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治疗）。少数患者多次截肢，或涉及双下肢。

下肢感染、坏疽和糖尿病性足部溃疡是最常见的导致截肢的诱发医学事件。既往有截肢病史、外周血管病变和神经病变的受试者截肢风险。

在开始怡可安用药前，应考虑到患者病史中可能增加截肢风险的因素，例如既往截肢史、外周血管病变和神经病变，以及糖尿病性足部溃疡。需要向患者强调（或说明）采取常规预防性足部护理的重要性。监测服用怡可安的患者是否出现以下体征和症状：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新发疼痛或触痛、疮或溃疡，如果出现这些并发症应停服怡可安。

低血压

怡可安可致血容量减少。开始怡可安治疗后，患者可能出现症状性低血压（参见不良反应），特别是肾损害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿剂或使用干扰肾素一血管紧张素．醛固酮系统药物（如：血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂[ARB]）的患者，或收缩压较低的患者。具有一种或多种这些特征的病人在开始怡可安治疗前，应评估血容量状态并进行纠正。治疗开始后监测体征和症状。

酮症酸中毒

酮症酸中毒是一种严重危及生命的病症，需要紧急住院治疗。上市后药物监测发现，在使用包括怡可安在内的钠一葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂进行治疗的1型和2型糖尿病患者中已有酮症酸中毒报告。使用怡可安的患者中报告了酮症酸中毒致死事件。怡可安不适用于1型糖尿病患者的治疗。

对于使用怡可安治疗且存在符合重度代谢性酸中毒的体征和症状的患者，无论其血糖水平如何，均应评估其酮症酸中毒的可能性，因为即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在与怡可安有关的酮症酸中毒。如果疑似酮症酸中毒，应停用怡可安并对患者进行评估，并且应立即进行治疗。治疗酮症酸中毒可能需要使用胰岛素、液体和碳水化合物替代品。

在许多上市后报告，特别是1型糖尿病患者的报告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒的一般预期值（常低于250mg/dL），所以未能立即诊断出酮症酸中毒，以致延误了治疗。酮症酸中毒的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，发现的酮症酸中毒易感因素包括胰岛素剂量减少、急性发热性疾病、疾病或手术引起的热量摄入减少、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手术史）和酒精滥用。

在开始怡可安治疗前，应考虑患者医疗史中是否存在酮症酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰岛素缺乏、热量限制和酒精滥用。在使用怡可安治疗的患者中，若存在已知易发生酮症酸中毒的临床状况（例如因急性疾病或手术而长期禁食），应考虑监测酮症酸中毒，必要时暂停治疗。

急性肾损伤和肾功能受损

怡可安可导致血管内血容量减少（参见注意事项）。在接受怡可安的患者中，有急性肾损伤的上市后报告，其中一些患者需要住院和透析；一些报告中患者的年龄小于65岁。

在开始怡可安治疗前，应考虑可能导致患者出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭及合并用药（利尿剂、ACE抑制剂、ARB、NSAID）。若发生经口进食减少（如急性疾病或禁食）或体液流失（如胃肠道疾病或暴露于高温环境），考虑暂停怡可安治疗；监测患者是否出现急性肾损伤的体征和症状。如果出现急性肾损伤，立即停用怡可安并采取相应治疗。

怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量过低患者更容易受这些变化影响。开始怡可安治疗后，患者可能会出现肾功能异常（参见不良反应）。在开始怡可安治疗前，应评估肾功能，并在治疗开始后定期进行评估。对于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建议进行更频繁的肾功能监测。如果eGFR低于或者持续低于45mL/min/1.73m2时，不建议使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（参见用法用量、禁忌）。

高钾血症

怡可安可能导致高钾血症。中度肾损害患者使用干扰钾排泄药物（如，保钾利尿药）或干扰肾素．血管紧张素一醛固酮系统药物可增加发生高钾血症的风险（参见不良反应）。

肾损害患者和由于药物或其他医学情况导致易患高钾血症的患者，在开始怡可安治疗后，定期监测其血清钾水平。

尿脓毒症和肾盂肾炎

上市后监测数据显示，在使用包括怡可安在内的SGLT2抑制剂进行治疗的患者中已有严重尿路感染的报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。使用SGLT2抑制剂进行治疗可增加尿路感染风险。应评估患者是否存在尿路感染的体征和症状，若存在，应立即给予治疗（参见不良反应）。

低血糖与联合使用胰岛素和胰岛素促泌剂

己知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。当与胰岛素和胰岛素促泌剂联用时，怡可安可能增加低血糖风险（参见不良反应）。因此，当与怡可安联合用药时，应考虑降低胰岛素或胰岛素促泌剂的剂量，以降低低血糖风险。

生殖器真菌感染

怡可安会增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器真菌感染史的患者或未进行包皮环切的男性更易发生生殖器真菌感染（参见不良反应）。进行适当监测和治疗。

过敏反应

接受怡可安治疗的患者中，有过敏反应（包括血管性水肿和过敏反应）的报告；这些反应通常发生在开始怡可安治疗后的几个小时至几天内。如发生过敏反应，应停止使用怡可安，给予治疗并进行监测，直至体征和症状消退(参见不良反应、禁忌)。

骨折

鉴于在使用怡可安的患者中曾观察到骨折风险增加，且最早在开始治疗12周后即发生，故在开始怡可安治疗前，应考虑可增加骨折风险的因素（参见不良反应）。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高

怡可安治疗中出现了剂量相关的LDL-C升高（参见不良反应）。开始怡可安治疗后，应监测LDL-C水平，在适当的时候给予治疗。

大血管病变结局

尚无明确I临床研究证据证明怡可安能够降低大血管病变风险。

请置于儿童不宜拿到处。

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于 1 型糖尿病患者。

心力衰竭

尚无维格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。

二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

维格列汀

肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用维格列汀（参见[用法用量]、[禁忌]和[药物相互作用]）。

肝酶监测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的 AST 或 ALT 超过 ULN 的 3 倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。 皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见[药理毒理]）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。

胰腺炎

上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状： 持续、重度腹痛。

据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。

辅料

本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖

-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。

二甲双胍

乳酸酸中毒

乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。

患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。

应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见[禁忌]和[药物相互作用]）。

乳酸酸中毒的诊断

应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平（>5 mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见[药物过量]）。

肾功能监测

应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估 eGFR（参见用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见[禁忌]）。

目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。

二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱，老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量，以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量，同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受 NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估，此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查 2-4 次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除，如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重（参见[药物相互作用]）。

含碘造影剂的血管内给药

血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后 48 小时内不能使用含二甲双胍产品（例如本品），仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

低氧状况

心血管虚脱（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。 外科手术

于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时，必须停用含二甲双胍产品（例如本品）（不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后 48 小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

乙醇摄入

已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。应警告患者在服用含二甲双胍产品（例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。

乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加，尤其是在空腹、营养不良或肝功能不全情况下。

肝功能不全

由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险，因此，在一般情况下，临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。

维生素 B12 含量

二甲双胍可能会导致约 7％的患者血清中维生素 B12 的含量降低而无任何临床症状。上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素 B12 后，患者出现的贫血即可迅速恢复正常。患者在开始接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗后，应至少每年检测一次血常规，当检查结果异常时，应及时评估和处理。某些患者（如，维生素 B12 或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素 B12 缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素 B12 的含量进行 2-3 次检测。 此前病情已经得到控制的 2 型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的 2 型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊不清或无法确定的疾病）时，应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。

低血糖

本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后，可能会出现这一情况。老年人、过度疲劳或营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用 β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

血糖控制无效

当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。