磷酸西格列汀50mg(以游离碱计)和盐酸二甲双胍500mg

H20171018

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

本配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

一般建议：

用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。

通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。

剂量推荐：

根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：

50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍

50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍

对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：

本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：

本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

成人

本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见[药代动力学]）。

对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受维格列汀与二甲双肌联合治疗需要更换本品的患者，本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。

特殊人群

肾功能不全患者

对于肌酐清除率(使用Cockcroft-Gault公式,根据血清肌酐水平估算得出)处于60到90ml/min范围内的肾功能损伤的患者，需要调整本品的剂量。肌酐清除率<60ml/分钟的患者不能使用本品(参见[禁忌]、注 意事项]和[药代动力学] )。

肝功能不全患者

用药前，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST) >正常值上限(ULN) 2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和(不良反应])。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应：西格列汀已知不良反应：在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。二甲双胍的已知不良反应：开始二甲双胍治疗后最常见（>5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。捷诺达在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。上市后经验：在捷诺达或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于捷诺达或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。过 敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性 出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背 痛。实验室检查：磷酸西格列汀：在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率（7.6%）与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/uL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/uL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。盐酸二甲双胍：在 二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12 水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

安全性特征总结

大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。

在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以得到，50 mg 维格列汀每日一次给药组、50 mg 维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 评价结果≥ 3 ×ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2％、0.3％和 0.2％。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。

维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。

不良反应列表

在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表 1-4。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表 5。不良反应发生率定义如下：

?十分常见（≥ 10％）；

?常见（1％～10％，含 1％）；

?偶见（0．1％～1％，含 0．1％）；

?罕见（0．01％～0．1％，含 0．01％）；

?十分罕见（＜0．01％）。

在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。 表1：在比较二甲双胍添加维格列汀(100 mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）

不良反应描述

维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。

临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1％），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4％）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。

临床试验中，二甲双胍添加维格列汀 100 mg/日治疗组未发现体重相对基线变化（维格列汀和安慰剂组分别为增加 0.2 kg 和减少 1.0 kg）。

维格列汀合用二甲双胍的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

与磺酰脲类药物联合用药

表 2：接受维格列汀 50 mg 每日两次与二甲双胍及磺酰脲类药物联合治疗患者报告的不良反应（n= 157）

不良反应描述

维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双胍与格列美脲联合治疗组发生率达 0.6％。

低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组5.1％，二甲双胍和格列美脲联合治疗组 1.9％）。维格列汀组报告 1 例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加 0.6 kg，安慰剂组减少 0.1 kg）。

与胰岛素联合用药

表 3：维格列汀 100 mg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双胍）双盲研究中患者报告的不良反应（n= 371）

不良反应描述

维格列汀 50 mg 每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胍的对照临床试验显示，因不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为 0.3％，安慰剂对照组无退出病例。

两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组 14.0％，安慰剂组 16.4％）。维格列汀组 2 例患者,安慰剂组 6 例患者报告重度低血糖事件。

研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加 0.6 kg，安慰剂组无变化）。

复方制剂中单个活性成份的其他信息

维格列汀

表 4：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（100 mg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）

不良反应描述

在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀 100 mg 日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为 0.3％，安慰剂对照组为 0.6％，活性药物对照组为 0.5％。

在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀 100 mg（日剂量）治疗组为0.4％（7/1,855），相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为 0.2％（2/1,082），无受试者报告严重不良事件。

临床试验显示，维格列汀 100 mg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg 和-1.3 kg）。

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

二甲双胍

表 5：有关二甲双胍成份的已知不良反应

*二甲双胍长期治疗患者中发现 B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。

**报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双胍治疗后恢复。

治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。

来自自发报告和文献病例的药物不良反应 - 上市后经验（频率未知）下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过自发报告和文献病例获得。 因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。

?肝炎病例，中止治疗后恢复（参见[注意事项]）

?荨麻疹、大疱性皮肤病变（包括大疱性类天疱疮）和剥脱性皮肤病变

?胰腺炎

?关节痛，有时严重

国内临床试验报告的不良反应

国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（0.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（3.4％）、安慰剂组（2.1％）；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（2.7％）、安慰剂组（1.4％）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（8.9％）、安慰剂组（4.2％）。

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：

1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。

2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。

对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

1.已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2.乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3.重度肾功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。

4.患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。

5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。

6.酒精中毒患者。

7.哺乳期妇女。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。

活性成份：盐酸二甲双胍

化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐

结构式：

分子式：C4H11N5?HCl

本品为淡粉色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。

监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。

已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。

磷酸西格列汀

过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。

据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。

服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。

任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。

乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。

低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。

服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。

涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。

低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。

手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。

饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。

肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。

维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。

某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。

既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。

血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于 1 型糖尿病患者。

心力衰竭

尚无维格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。

二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

维格列汀

肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用维格列汀（参见[用法用量]、[禁忌]和[药物相互作用]）。

肝酶监测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的 AST 或 ALT 超过 ULN 的 3 倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。 皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见[药理毒理]）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。

胰腺炎

上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状： 持续、重度腹痛。

据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。

辅料

本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖

-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。

二甲双胍

乳酸酸中毒

乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。

患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。

应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见[禁忌]和[药物相互作用]）。

乳酸酸中毒的诊断

应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平（>5 mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见[药物过量]）。

肾功能监测

应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估 eGFR（参见用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见[禁忌]）。

目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。

二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱，老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量，以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量，同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受 NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估，此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查 2-4 次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除，如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重（参见[药物相互作用]）。

含碘造影剂的血管内给药

血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后 48 小时内不能使用含二甲双胍产品（例如本品），仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

低氧状况

心血管虚脱（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。 外科手术

于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时，必须停用含二甲双胍产品（例如本品）（不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后 48 小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

乙醇摄入

已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。应警告患者在服用含二甲双胍产品（例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。

乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加，尤其是在空腹、营养不良或肝功能不全情况下。

肝功能不全

由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险，因此，在一般情况下，临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。

维生素 B12 含量

二甲双胍可能会导致约 7％的患者血清中维生素 B12 的含量降低而无任何临床症状。上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素 B12 后，患者出现的贫血即可迅速恢复正常。患者在开始接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗后，应至少每年检测一次血常规，当检查结果异常时，应及时评估和处理。某些患者（如，维生素 B12 或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素 B12 缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素 B12 的含量进行 2-3 次检测。 此前病情已经得到控制的 2 型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的 2 型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊不清或无法确定的疾病）时，应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。

低血糖

本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后，可能会出现这一情况。老年人、过度疲劳或营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用 β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

血糖控制无效

当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。