磷酸西格列汀50mg(以游离碱计)和盐酸二甲双胍500mg

H20171018

本品配合饮食和运动治疗，用于经二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳或正在接受二者联合治疗的2型糖尿病患者。

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖的作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型

一般建议：

用本品进行降糖治疗时，应根据患者目前的治疗方案、治疗的有效程度、对药物的耐受程度给予个体化的剂量，但不能超过磷酸西格列汀100 mg和二甲双胍2000 mg的每日最大推荐剂量。

通常的给药方法是每日两次，餐中服药，并且在增加药物剂量时应当逐渐增量以减少二甲双胍相关的胃肠道副作用。

剂量推荐：

根据患者目前的治疗方案来决定本品的初始剂量。每日服药两次，餐中服药。可供选择的药物剂量有：

50mg西格列汀/500mg盐酸二甲双胍

50mg西格列汀/850mg盐酸二甲双胍

对于单独服用二甲双胍血糖控制不佳的患者：

本品的初始剂量应当提供西格列汀的剂量为50mg每日两次（每日总剂量100mg）再加上目前正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受西格列汀和二甲双胍治疗，现需要更换治疗方案的患者：

本品的初始剂量可根据患者目前正在服用的西格列汀和二甲双胍的剂量选择。

总则 本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日盐酸二甲双胍2mg/格列吡嗪2mg。本品应与食物一起服用且从较低剂量开始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免发生低血糖(主要由格列吡嗪引起)，降低胃肠道不良反应(主要由盐酸二甲双胍引起)，对于个体患者可以确定能充分控制血糖的最低有效剂量。在初始治疗及剂量调整时期，应采取适当的血糖监测措施以检测患者对本品的治疗反应，并确定最低有效剂量。此后应每间隔三个月左右测定HbAlc(糖化血红蛋白)值以评估治疗的有效性。对所有2型糖尿病患者的治疗目的是降低FPG、PPG和HbAlc，尽可能使其达到或接近正常值。较理想的是使用HbAlc值来评价对治疗的反应，因为该值比仅用FPG能更好地反映长期血糖控制情况。没有进行专门研究来考察使用格列吡嗪(或其他磺脲类药物)加盐酸二甲双胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在这些患者中可能出现血糖控制的变化，发生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治疗方式的任何变化都应密切采取适当的监测措施。本品作为初始治疗对于仅采用饮食及运动疗法不能满意控制高血糖的2型糖尿病患者，推荐的起始剂量为本品(25mg/2.5mg)每日1次，每次一片，与食物一起服用。对FPG值在28-32mg/dL范围内的患者可考虑起始剂量为二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg，每日2次，每次一片。本品在FPG值超过32mg/dL患者中的有效性尚未确立。为了将血糖控制在适当的水平，剂量增大方式可采取每隔2周每日增加一片，直到达到最大剂量每日二甲双胍格列吡嗪1mg/1mg或2mg/1mg，并且分次服用。在使用本品进行初始治疗的试验中，尚没有每日给药总剂量超过2mg/1mg的临床使用经验。 特殊患者人群 不推荐本品在孕妇或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功能进行监测以预防出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症(见【注意事项】：警告)。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应：西格列汀已知不良反应：在西格列汀单药治疗的患者中发生率≥5%且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。二甲双胍的已知不良反应：开始二甲双胍治疗后最常见（>5%）的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。捷诺达在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。上市后经验：在捷诺达或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于捷诺达或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。过 敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性 出血性和坏死性胰腺炎；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背 痛。实验室检查：磷酸西格列汀：在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率（7.6%）与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者（8.7%）相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为200细胞/uL；白细胞的基线平均值大约为6600细胞/uL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。盐酸二甲双胍：在 二甲双胍的一项为期29周的对照试验中，在大约7%的患者中观察到既往正常的维生素B12血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素B12 水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了B12-内因子复合物吸收B12所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。

据文献报道： 二甲双胍格列吡嗪片 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片进行初始治疗的24周双盲临床试验中，172例患者接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg,173例患者接受二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg,17例患者接受格列吡嗪，177例患者接受二甲双胍，在这些治疗组中最常出现的临床不良反应见表1。 表1初始治疗研究中各组>5%的临床不良反应 在一项使用二甲双胍格列吡嗪片作为二线治疗的18周双盲临床试验中，87例患者接受二甲双胍格列吡嗪，84例患者接受格列吡嗪，75例患者接受盐酸二甲双胍，在临床中最常出现的不良反应见表2。 表2二线治疗研究中各组>5%的临床不良反应 a：格列吡嗪剂量固定为每日3mg，调整盐酸二甲双胍和二甲双胍格列吡嗪的剂量 低血糖 在一项使用二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg和5mg/2.5mg的对照初始临床试验中，出现低血糖症状(如头晕、发抖、出汗、饥饿感)以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪5例((2.9%)，盐酸二甲双胍例((%)，二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg13例(7.6%)，二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg16例(9.3%)。接受二甲双胍格列吡嗪25mg/2.5mg或二甲双胍格列吡嗪5mg/2.5mg的患者中，9例((2.6%)患者因低血糖症状停药，其中一例必须接受治疗。在一项使用二甲双胍格列吡嗪5mg/5mg的对照二线治疗临床试验中，出现低血糖症状以及手指血糖测定结果≤5mg/dL的患者数量分别为：格列吡嗪例((%)，盐酸二甲双胍1例((1.3%)，二甲双胍格列吡嗪11例(12.6%),1例((1.1%)患者因低血糖症状需要停药，没有患者因低血糖症状需要治疗(见【注意事项】)。 胃肠道反应 在初始治疗试验中最常发生的不良反应为腹泻和恶心/呕吐，使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片这些症状的发生率低于使用盐酸二甲双胍治疗。有4例(1.2%)患者在初始治疗时因胃肠道反应停止给予二甲双胍格列吡嗪片，在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪、格列吡嗪和盐酸二甲双胍发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情形基本相似。有4例(4.6%)患者在二线治疗试验中因胃肠道不良反应停止服用二甲双胍格列吡嗪片。

本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）的禁忌包括：

1. 肾病或肾功能异常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dl（男性）、≥1.4mg/dl（女性），或肌酐清除率异常，这些情况也有可能是由循环衰竭（休克）、急性心肌梗死和败血症引起。

2. 已知对磷酸西格列汀、盐酸二甲双胍或本品的任何其它成分过敏（参见注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应和不良反应，上市后经验）。

3. 急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒在内，无论是否伴有昏迷。

对于接受影像学检查需要血管内注射含碘造影剂的患者，应暂时停止本品治疗，因为这类造影剂可能造成急性肾功能改变（参见注意事项：盐酸二甲双胍）。

本品在以下患者中禁用： (1)可能由于心血管衰竭(休克)、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者(例如男性血清肌配水平≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL或肌配清除异常)。 (2)需要治疗的充血性心脏衰竭患者。 (3)对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。 (4)急慢性代谢性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷症状的糖尿病酮症酸中毒患者。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 (5)接受血管内注射碘化造影剂患者应暂停使用本品，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍25mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为淡粉色异形薄膜衣片，除去包衣后显白色。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

胰腺炎：在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。

监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。

已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。

磷酸西格列汀

过敏反应：在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括Stevens-Johnson综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后3个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在50%左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会>5μg/mL。

据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约0.03例/1000患者/年，其中死亡病例约0.015例/1000患者/年）。临床试验中每年有2万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄≥80岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。

服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于5mmol/L时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。

任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。

乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为170mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。

低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。

服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。

涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的48小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。

低氧状态：任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。

手术：患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。

饮酒：已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。

肝功能受损：由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。

维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍临床试验中观察到，约7%既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。

某些个体（维生素B12或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值。这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B12水平可能会有益。

既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的2型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的2型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血pH值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。

血糖控制不佳：既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。

1、警告 盐酸二甲双胍 乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，发生的原因可能是由于给予二甲双胍格列吡嗪片治疗时盐酸二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约5%。乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸水平升高(>5mmol/L)、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。当盐酸二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因时，通常盐酸二甲双胍的血浆浓度水平>5ug/ml。 据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低(约.3例/1患者-年，约.15致死例/1患者-年)。所报道的病例主要发生在有显著肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内外科治疗以及接受多种药物的患者中。充血性心衰患者必须接受药物治疗，尤其是患有非稳定性或急性心衰容易出现低灌注和血氧不足的危险的患者，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加，采取定期监测服用盐酸二甲双胍患者的肾功能以及服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍的方法可以显著降低乳酸性酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥8岁的患者，只有在通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能使用本品，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止服用本品，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在带有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用，另外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 乳酸性酸中毒症的发生起初往往比较轻微，仅伴有一些非特异性症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特异性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压、伴有更明显酸中毒症状的抵抗性慢性心律失常。患者以及医生应充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都具有重要的参考价值。一旦患者在使用某一剂量的二甲双胍格列吡嗪后稳定下来，这时出现的胃肠道症状(这种症状在使用盐酸二甲双胍治疗初始时较常见)可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其他严重的疾病所引起。 服用本品的患者空腹时静脉血浆中的乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmo1/L时并不意味着可能会发生乳酸性酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题。 对于缺少患有酮症酸中毒(酮尿和酮血症)迹象却伴有代谢性酸中毒症的糖尿病患者，可怀疑其可能发生了乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒症是一种严重的急诊疾病，患者必须入院治疗，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者应立即停止使用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为盐酸二甲双胍可被透析除去(在血液动力学良好的条件下其清除率可达到17ml/min)，推荐立即进行透析以校正酸中毒并除去蓄积的盐酸二甲双胍，这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情。 2、对增加心血管死亡率风险的特别警告 据报道，与仅采用饮食或饮食加胰岛素疗法比较，服用口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动(UGDP)为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果得出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 UGDP报道采用饮食加固定剂量甲苯磺丁脲(每日1.5g)治疗5~8年的患者，其心血管死亡率大约是单纯采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究机会。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物(甲苯磺丁脲)，从安全角度考虑认为这项警告也适用于此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式以及化学结构。 3、一般注意事项 二甲双胍格列吡嗪片 低血糖 本品可引起低血糖，因此，为避免出现潜在的低血糖，适当地选择病人、剂量以及正确指导病人用药非常重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖剂或饮酒会增加低血糖发生的风险。肾功能不全可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍水平的升高，肝功能不全可能会增加格列吡嗪的药物水平以及糖异生能力的减弱，这两种情形都可能 增加低血糖发生的风险。老年、过劳、营养不良的病人以及肾上腺或垂体功能不全、酗酒的患者更易发生低血糖。低血糖症状在老年人以及使用β-肾上素阻滞剂人群中往往比较难以被识别。 格列吡嗪 肾病和肝病 格列吡嗪在肝和/或肾功能损害患者中的代谢和排泄速度可能减慢，如果在这类患者中出现低血糖症状，则低血糖持续的时间可能会延长，对此应采取适当的处理措施。 盐酸二甲双胍 肾功能的监测 已知盐酸二甲双胍主要经肾脏排泄，盐酸二甲双胍蓄积以及乳酸性酸中毒症发生的风险会随肾脏受损程度而增加，因此，血清肌醉水平超过其年龄正常值上限的患者不得使用本品。对于老年患者，应仔细调整本品使用剂量使其达到能够充分控制血糖的最低剂量。因为年龄增加与肾功能降低有关，在老年尤其是≥8岁的患者中，应定期对肾功能进行监测，一般不得将本品增加至最大剂量。在开始使用本品治疗以及此后至少每年一次对患者的肾功能进行评估并确认为正常。对于预期可能发展成肾功能不全的患者应增加肾功能评估的频率，如出现肾功能损害的迹象应停止使用本品。 与可能影响肾功能及二甲双胍分布的药物合用 对可能影响肾功能或引起血液动力学明显改变，或可能干扰盐酸二甲双胍分布的药物，例如通过肾小管分泌清除的阳离子型制剂，联合用药时要慎重(见【药物相互作用】)。 接受血管内注射碘化造影剂研究(例如，血管内给予碘化剂的静脉造影，胆管造影，血管造影和计算机X一线断层摄影扫描)。 接受血管内注射碘化造影剂研究可导致急性肾功能变化，与接受盐酸二甲双胍患者出现乳酸性酸中毒有关(见【禁忌】)。因此，任何准备进行这项研究的患者在研究开始前、进行过程中以及完成后48小时内都应暂时停止使用本品，只有对肾功能进行再评估并确认为正常后才能重新服用。 缺氧状态 不管是何种原因引起的心血管衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞以及其他有缺血症状的情形均与乳酸性酸中毒症有关，也可能引起肾前性氮血症。当使用本品的患者出现这类症状时应立即停止给予本品。 外科手术过程 在接受任何外科手术时应暂时停止给予本品的治疗(除非手术很小，食物以及液质的摄取不受到限制)，只有在患者恢复口服摄取功能以及肾功能再评价为正常后才能重新使用本品。 酒精摄入 已知酒精能增强盐酸二甲双胍对乳酸的代谢作用，故应提醒患者在接受盐酸二甲双胍治疗时不要急性或慢性摄入过量酒精。由于对肝脏糖异生功能的影响，酒精可能增加低血糖发作的风险。 肝功能损害 由于受损的肝功能曾与一些发生乳酸性酸中毒症的病例有关，本品一般应避免在患有临床或实验室肝病的患者中使用。 维生素B12水平 在盐酸二甲双胍29周的临床对照试验期间，约7%的患者之前正常的血清降低至亚正常水平，但没有出现任何临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12从B12-内在因子复合物中的吸收所致，与贫血症几乎没有关系，并且在停用盐酸二甲双胍或补充B12后迅速得到恢复。建议接受盐酸二甲双胍治疗的患者每年测定一次血液学参数，如发现明显的异常应调查原因并采取合适的处理措施。 某些个体(维生素B12或钙的摄取或吸收不足)似乎更易于形成维生素B12亚正常水平。在这类患者中，有必要每2至3年进行一次例行的血清维生素B12水平测定。 此前得到控制的2型糖尿病患者临床状态的变化 对此前使用盐酸二甲双胍已充分控制症状但又出现实验室检查异常或临床病情(特别是定义模糊或不明确的疾病)的2型糖尿病患者应立即进行评估，考察是否发生酮症酸中毒或乳酸性酸中毒症。评估应包括血清电解质和酮、血糖，如果需要还有血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐以及盐酸二甲双胍的水平。如出现任何类型的酸中毒都应立即停止给予本品，并采取适当的校正措施。 4、给患者的信息 二甲双胍格列吡嗪片 患者应被告知使用本品的潜在风险和受益以及可替代的其他治疗方式。也要告知他们坚持饮食治疗，有规律的运动方案，以及定期检测血糖、糖化血红蛋白、肾功能以及血液参数的重要性。 应向患者说明与盐酸二甲双胍治疗有关的乳酸性酸中毒的风险，它的症状以及形成的条件(见【注意事项】：警告)。要建议患者如出现不能解释的过度呼气、肌痛、不适、嗜睡及其他非特异性症状应立即停止使用本品并通知医生。如果患者已稳定在某一剂量的二甲双胍格列吡嗪上，此时出现的胃肠道症状(这种症状在开始使用盐酸二甲双胍治疗时较为常见)可能是与药物无关的，此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸性酸中毒症和其他严重疾病引起的。 患者以及负责监护的家庭成员应了解低血糖的危险，其症状、治疗方法以及形成的原因。 应告知患者在使用本品时应避免过量酒精摄入。 5、实验室检测 应周期性检测患者的空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c,)以监测治疗反应。 在治疗初始以及此后至少每年周期性监测患者的血液学参数(如血色素/血容积以及红血胞的指数)。在盐酸二甲双胍治疗时出现巨红细胞性贫血的情况极为罕见，如果怀疑出现了这种症状，则应排除维生素B12缺乏症。