120mg/支

S20190032

本品与常规治疗联合，适用于在常规治疗基础上仍具有高疾病活动（例如：抗ds-DNA抗体阳性及低补体、SELENA-SLEDAI评分≥8）的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。

用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性性乳房、青春期性早熟。

本品通过静脉输液给药。

应由有管理速发过敏反应经验的医务人员对本品进行静脉给药(见[注意事项])。

本品给药可能会导致重度或危及生命的超敏反应和静脉输液反应。有报告患者在静脉输液后数小时出现急性超敏反应症状。还观察到给予适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见[注意事项]和[不良反应]）。因此，本品应在能进行相应急救处理的环境中给药。考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前2次静脉输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。

应当告知患者，接受本品治疗有发生严重或危及生命的超敏反应的潜在风险以及相关症状迟发或复发的可能性（见[注意事项]）。

静脉给药方案和给药方法

推荐的给药方案为10mg/kg，前3次每2周给药一次，随后每4周给药一次。应持续评估患者的病情。如果治疗6个月后疾病控制无改善，应考虑中止本品治疗。

本品用于静脉给药前必须复溶和稀释，输液时间至少1小时。不得通过静脉推注迅速给药。若患者发生输液反应，可减缓输液速度或中止输液。若患者发生严重超敏反应，必须立即停止本品的输液。

不应将本品与其他药物同时经同一静脉给药。尚未开展评价本品与其他药物合并用药的物理或生化相容性研究。

静脉给药前的预防性用药建议

使用本品进行静脉给药前，可考虑使用预防性用药，包括抗组胺药（联合或不联合解热镇痛药），以预防输液反应和超敏反应（见[注意事项]和[不良反应]）。

配制静脉给药溶液

本品用于静脉给药，以冻干粉形式包装于单次给药瓶中，应由专业医务人员使用下述无菌技术复溶和稀释。建议使用21-25号针头刺穿瓶塞进行复溶和稀释。

静脉给药复溶指南：

1.从冰箱取出药瓶，室温下静置10-15分钟，使药瓶升至室温。

2.使用无菌注射用水复溶本品，复溶溶液浓度为每ml含80mg贝利尤单抗。

使用1.5ml的无菌注射用水复溶药瓶中120mg贝利尤单抗。

使用4.8ml的无菌注射用水复溶药瓶中400mg贝利尤单抗。

3.无菌注射用水的水流应朝向药瓶的一侧，以尽量减少泡沫形成。复溶期间，将药瓶置于室温条件下，轻轻转动药瓶60秒，每5分钟一次，直至粉末溶解。切勿摇晃。通常在加入无菌注射用水后10-15分钟内完成复溶，但也可能长达30分钟。复溶后的溶液应避光保存。

4.如果使用机械设备复溶本品，转速不应超过500rpm，且药瓶旋动时间不得超过30分钟。

5.复溶完成后溶液应为乳白色、无色至淡黄色，且无颗粒。瓶内可能会有小气泡。

静脉给药稀释指南：

1.葡萄糖注射液与本品不相容。本品仅可使用0.9％氯化钠注射液（生理盐水）、0.45％氯化钠注射液（50％生理盐水）或乳酸林格氏注射液稀释至250ml，用于静脉输液。根据患者所需本品复溶溶液的体积，从含生理盐水、50％生理盐水或乳酸林格氏注射液的250ml输液袋或输液瓶中抽取相同体积的液体并弃去，随后将所需体积的本品复溶溶液加入至输液袋或输液瓶中，轻轻倒置输液袋或输液瓶以混合溶液。药瓶中多余的复溶溶液必须丢弃。

2.给药前肉眼检查本品溶液是否有悬浮颗粒物和变色。如果观察到任何颗粒物或变色，请丢弃本品溶液。

3.如果不立即使用本品复溶溶液，应将其避光保存，并置于2℃-8℃下冷藏。本品经生理盐水、50％生理盐水或乳酸林格氏注射液稀释后溶液，可置于2℃-8℃或室温条件下保存。本品从复溶到完成输液的总时间不应超过8小时。

4.尚未观察到本品与聚氯乙烯或聚烯烃袋之间存在不相容性。

口服成人常用量：

1.子宫内膜异位症，一日量400-800mg，分次服用，连服3-6个月，如停药后症状再出现，可再给药一疗程(在肝功正常情况下)；

2.纤维囊性乳腺病，于月经开始后第一天服药，一次50-200mg，每日2次，如停药后一年内症状复发，可再给药；

3.遗传性血管性水肿，开始一次200mg，每日2-3次，直到疗效出现，维持量一般是开始量的50%或更少，在1-3个月或更长一段的间隔时间递减，根据治疗前发病的频率而定。

安全性特征总结

3项注册前安慰剂对照静脉给药研究、1项安慰剂对照皮下给药研究和一项上市后安慰剂对照静脉给药研究评价了贝利尤单抗在SLE患者中的安全性。

下表数据反映了674例SLE患者，于第0、14和28天，之后每28天给药一次接受本品10mg/kg静脉给药(>1小时)，直至52周的情况（有472例患者给药至少52周），以及556例SLE患者在本品200mg皮下给药每周一次长达52周的情况。所呈现的安全性数据包括部分患者在第52周后的数据。上市后报告数据也包含在内。

此外，多数患者还接受了以下一种或多种SLE伴随治疗药物：糖皮质激素、免疫调节药物、抗疟药、非甾体类抗炎药。

本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有87％和90％的患者报告了不良反应。最常报告的不良反应为病毒性上呼吸道感染、支气管炎和腹泻（接受本品联合常规治疗的SLE患者发生率≥5％，高于安慰剂组的≥1％）。本品治疗组和安慰剂治疗组中分别有7％和8％的患者因不良反应中止治疗。

不良反应列表

药物不良反应按系统器官分类和频率分类，标准如下：

十分常见（≥1/10）；

常见（≥1/100，＜1/10）；

偶见（≥1/1,000，＜1/100）；

罕见（≥1/10,000，＜1/1,000）；

十分罕见（＜1/10,000）；

未知（无法从现有数据推算）。

在每个频率组中，不良反应按严重程度从高到低的顺序排列。下表中所列为给药后观察到的不良反应最高频率。

* “超敏反应”涵盖一组术语（包括速发过敏反应），其表现症状包括低血压、血管性水肿、荨麻疹或其他皮疹、瘙痒和呼吸困难。“静脉输液或注射相关全身反应”也涵盖一组术语，其表现症状包括心动过缓、肌痛、头痛、皮疹、荨麻疹、发热、低血压、高血压、头晕和关节痛。由于在所有病例中超敏反应与静脉输液反应的体征和症状存在重叠，故无法进行区分。

特定不良反应描述

下文呈现数据源自静脉给药制剂临床试验（仅10mg/kg静脉给药）和皮下给药制剂临床试验的汇总。

输液反应或注射相关全身反应和超敏反应：输液或注射相关全身反应和超敏反应通常见于给药当天，但在药后数日也可能发生急性超敏反应。有多种药物过敏史或严重超敏反应病史的患者，该不良反应的发生风险可能更高。

输液后3天内的输液反应和超敏反应发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组分别为12％和10％，其中分别有1.2％和0.3％的患者需要永久终止治疗。

感染：

静脉和皮下给药研究中，感染在贝利尤单抗组和安慰剂组的总发生率均为63％。本品治疗患者中发生率≥3％且高于安慰剂组至少1％的感染包括：上呼吸道病毒感染、支气管炎和尿路细菌感染。在贝利尤单抗组和安慰剂组患者的严重感染发生率均为5％；其中严重机会感染发生率分别为0.4％和0％。本品和安慰剂组中分别有0.7％和1.5％的患者发生感染而导致治疗中止。部分感染为重度或致命感染。

白细胞减少：

白细胞减少的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中分别有3％和2％。

精神疾病：抑郁的不良事件发生率在贝利尤单抗组和安慰剂组中各为3％。

在注册前静脉给药临床研究中，接受贝利尤单抗10mg/kg和安慰剂治疗的患者分别有1.2％（8/674）和0.4％（3/675）报告严重精神疾病事件，分别有0.6％（4/674）和0.3％（2/675）的患者报告严重抑郁。接受贝利尤单抗10mg/kg和贝利尤单抗1mg/kg治疗的受试者中各报告了1例自杀事件；安慰剂治疗患者未报告该事件。

在贝利尤单抗10mg/kg静脉给药的一项随机、双盲、安慰剂对照、上市后研究中，接受贝利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有1.0％（20/2002）和0.3％（6/2001）报告严重精神疾病事件，分别有0.3％（7/2002）和0.1％（1/2001）的患者报告严重抑郁。在贝利尤单抗组和安慰剂组中，严重自杀想法/行为或无自杀意图的自我伤害的总体发生率分别为0.7％（15/2002）和0.2％（5/2001）。根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表（C-SSRS），贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有2.4％（48/1974）和2.0％（39/1988）报告自杀想法或自杀行为。两组均未报告自杀。

以上静脉给药研究中未排除有精神疾病史的患者。

在排除有精神疾病史患者的皮下给药临床研究中，贝利尤单抗组患者有0.2％（1/556）报告了严重精神病事件，而安慰剂组患者未报告此类事件。两组均未报告与严重抑郁相关的事件或自杀事件。根据CSSRS，贝利尤单抗治疗患者和安慰剂治疗患者中分别有1.3％（7/554）和0.7％（2/277）报告自杀想法或自杀行为。

胃肠疾病：接受贝利尤单抗静脉输液治疗的肥胖患者（BMI>30kg/m2）中，恶心、呕吐和腹泻的报告率高于安慰剂组，也高于体重正常患者（BMI≥18.5至≤30kg/m2）。肥胖患者中的这些胃肠道事件均非严重事件。

免疫原性：中和抗体和非特异性抗药抗体（ADA）检测的敏感性受所采集样本是否存在活性药物的限制。因此，无法得知研究人群中和抗体和非特异性抗药抗体的真实存在情况。在2项全球III期研究（BEL110751和BEL110752）中，563例患者接受10mg/kg贝利尤单抗，其中4例（0.7％）患者持续存在抗药抗体；559例患者接受1mg/kg贝利尤单抗，其中27例患者（4.8％）的抗药抗体检测结果为阳性。

在全球III期研究（BEL110751和BEL110752）抗体持续阳性的受试者中，安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别有1/10（10％）、2/27（7％）和1/4（25％）的受试者在给药当日出现静脉输液反应；这些静脉输液反应均为非严重事件，严重程度为轻度至中度。少数检测出ADA的患者报告了严重/重度不良事件。ADA持续阳性受试者与ADA阴性患者的相应静脉输液反应发生率相似，后者在安慰剂组、1mg/kg和10mg/kg组分别为75/552（14％）、78/523（15％）和83/559（15％）。

在接受贝利尤单抗治疗的患者中，产生抗药抗体的情况相对少见，另外由于抗药抗体阳性受试者的人数较少，故无法就免疫原性对贝利尤单抗药代动力学的影响作出定论。

1.较多见的不良反应：闭经，突破性子宫出血，并可有乳房缩小、音哑、毛发增多；可出现痤疮、皮肤或毛发的油脂增多、下肢浮肿或体重增多，症状与药量有关，是雄激素效应的表现。 2.较少见的不良反应：血尿、鼻衄、牙龈出血、白内障(视力逐渐模糊)、肝功能异常、颅内压增高(表现为严重头痛、视力减退、复视、呕吐)、白细胞增多症、急性胰腺炎、多发性神经炎等。 3.罕见的不良反应有：女性阴蒂增大、男性睾丸缩小；肝脏功能损害严重时，男女均可出现巩膜或皮肤黄染。

已知对本品中活性物质或任何辅料过敏的患者禁用。

血栓症病患者、心肝肾疾患者、异常性生殖器出血患者禁用

主要成份：贝利尤单抗

辅料：枸橼酸一水合物、枸橼酸钠二水合物、蔗糖和聚山梨酯80

本品主要成分及其化学名：本品主要成分为达那唑。其化学名为：17α-孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2，3-d]异口恶唑-17β-醇。其分子式：C22H37NO2，分子量：337.46。

白色至类白色饼状物

本品内容物为白色或类白色结晶或结晶性粉末。

本品尚未在下列患者组中进行研究，因此不推荐本品用于以下患者：

-重度活动性中枢神经系统狼疮

重度活动性狼疮肾炎

HIV

乙型肝炎或丙型肝炎感染

低丙球蛋白血症（IgG<400mg/dl）或IgA缺乏（IgA<10mg/dl）

重要器官移植或造血干细胞/细胞/骨髓移植或肾移植史。

死亡

在静脉给药临床试验的对照阶段，本品治疗组报告的死亡人数多于安慰剂组。在3项临床试验中，2133例患者中共有14例患者在安慰剂对照、双盲治疗阶段死亡：安慰剂、本品1mg/kg、本品4mg/kg以及本品10mg/kg治疗组的死亡人数分别为3/675例（0.4％）、5/673例（0.7％）、0/111例（0％）和6/674例（0.9％）。没有出现占主导地位的单一的致死原因。病因包括感染、心血管疾病和自杀。

在本品皮下给药的对照试验中（N=836），共有5例患者在安慰剂对照、双盲治疗阶段死亡（安慰剂治疗组和本品治疗组的死亡率分别为0.7％[2/280例]和0.5％[3/556例]）。感染是最常见的死亡原因。

重度感染

本品的作用机制可能增加感染（包括机会性感染）的潜在风险。在接受免疫抑制剂（包括本品）治疗的SLE患者中已有重度感染（包括致死病例）的报道（见[不良反应]）。在有重度或慢性感染或反复感染病史患者中，医师应特别谨慎使用本品。应密切监测接受本品治疗期间发生感染的患者，并仔细考虑中断包括本品在内的免疫抑制剂治疗，直到感染得到缓解。活动性或潜伏性结核患者中应用本品的风险尚不明确。

进行性多灶性白质脑病（PML）

JC（John Cunningham）病毒相关的PML所导致神经功能缺陷（包括致死病例），已在接受包括本品在内的免疫抑制剂治疗的SLE患者中有相关报告。PML的风险因素包括免疫抑制剂治疗和免疫功能损害。有临床指征时，应考虑对表现出新发或恶化神经病学体征和症状的患者进行PML诊断并咨询神经学家或其他相关专家。在确诊PML的患者中，考虑停止包括本品在内的免疫抑制剂治疗。

静脉输液反应和超敏反应

本品给药可能会导致超敏反应和输液反应，且这些反应可能为重度的或致命的。如果出现重度反应，必须中断本品给药，并给予适当的药物治疗（见[用法用量]）。前两次输液超敏反应的风险最大；但在每次输液时都应考虑此种风险。既往有多种药物过敏史或严重过敏反应病史患者的发生风险可能更高。

可在本品输液前给予预防性用药，包括抗组胺药，联合或不联合解热镇痛药。尚未知预防性用药是否可降低输液反应的频率或严重程度。

在临床研究中，大约有0.9％的患者有严重输液反应和超敏反应，其中包括过敏反应、心动过缓、低血压、血管性水肿和呼吸困难。前2次输液的输液反应发生率更频繁，后续趋于减少（见[不良反应]）。已有患者在输液后数小时出现急性超敏反应症状的报告。还观察到给予初步适当对症治疗后再次出现具有临床意义的反应（见[用法用量]和[不良反应]）。因此，本品应在能即刻处理这类反应的环境中给药。

考虑到迟发反应的可能性，患者应至少在前2次输液后接受较长时间（数小时）的临床观察。应告知患者超敏反应可能在输液当天或输液后数天发生，并使患者了解可能出现的体征和症状以及复发的可能性。应指导患者在出现任何这些症状时立即就医（见[用法用量]）。

还观察到延迟型、非急性超敏反应，症状包括皮疹、恶心、疲劳、肌痛、头痛和面部水肿等。

抑郁和自杀想法或行为

静脉和皮下给药的对照临床研究表明，接受贝利尤单抗治疗的患者中精神疾病（抑郁、自杀想法和行为）的报告频率更高，其中10mg/kg和1mg/kg组各有1例患者报告1例自杀事件（见[不良反应]）。在贝利尤单抗治疗前，医师应在考虑患者的病史和当前精神状态的情况下仔细评估抑郁和自杀风险，并在治疗期间持续监测患者。

医师应建议患者（适当时包括护理人员），如果其出现新的精神疾病症状或原有精神疾病症状恶化，其应该与医疗保健专业人员联系。如果患者出现此类症状，应仔细评估继续接受贝利尤单抗治疗的风险和获益。

恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病

免疫调节药物（包括贝利尤单抗）可能会增加恶性肿瘤发病的风险。在有恶性肿瘤既往史的患者中或在新发恶性肿瘤患者中应谨慎考虑使用或继续使用本品。除已完全切除或充分治疗的皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌或宫颈癌患者外，尚未在过去5年内患有恶性肿瘤的患者中开展研究。

免疫接种

不应在本品给药前30天内或给药期间接种活疫苗，因为目前尚未确定其临床安全性。目前在接受本品治疗患者中，尚无因个体接种活疫苗而继发感染的相关数据。

由于其作用机制，贝利尤单抗可能会干扰免疫接种的应答。然而，在评价对23价肺炎球菌疫苗的应答的小规模研究中，与接种时接受标准免疫抑制治疗的患者相比，接受本品的SLE患者对不同血清型的总体免疫应答相似。尚无充足数据能得出针对其他疫苗应答的结论。

有限的数据表明，在免疫接种后给予本品，不会影响保护性免疫应答产生的能力。在一项子研究中，发现既往接受破伤风、肺炎球菌或流感疫苗接种的一个小型患者组在本品治疗后维持了保护性滴度。

与B细胞靶向治疗或环磷酰胺合并用药

尚未研究本品与其他B细胞靶向治疗或静脉用环磷酰胺联合使用的情况。本品与其他B细胞靶向治疗或环磷酰胺联合给药时应谨慎。

钠含量

本品每剂含钠量少于1mmol（23mg），即基本上“无钠”。

对驾驶和操作机械能力的影响

尚未开展本品对驾驶和机械操作能力影响方面的研究。

1.癫痫、偏头痛、糖尿病患者慎用。 2.治疗期间注意肝功能检查。男性用药时，需检查精液量、粘度、精子数和活动力，每3-4月检查一次，特别是青年患者。 3.女性开始时，应采取工具避孕，防止妊娠；一旦发生妊娠，立即停药并终止妊娠。 4.服药期间对一些诊断性实验有影响。如糖耐量试验、甲状腺功能试验、血清总T4可降低而血清T3则可增加。 5.使用本品时应注意有无心脏功能损害、肾脏功能损害、生殖器官出血及肝脏功能损害，对男性应注意睾丸大小。 6.出现男性化症状，应停止治疗。