0.25g

辰欣药业股份有限公司

国药准字H20080764

预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应，可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

本品用于预防同种肾移植病人的排斥反应，及治疗难治性排斥反应。本品可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

1、预防排异剂量：应于移植72小时内开始口服。肾移植病人服用推荐剂量为1g，一天两次（一天2g）。口服本品2g/天比口服3g/天安全性更好。

2、治疗难治性排斥的剂量在临床试验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5g，一天两次（3g/天）。

3、特殊剂量：如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值<1.3×103/微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率<25ml/分/1.73m2），应避免超过每次1g，一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延迟恢复的患者无需调整剂量或遵医嘱。

预防排异剂量应于移植72小时内开始口服。肾移植病人服用推荐剂量为1克，一天两次（一天2克）。口服本品2克/天比口服3克/天安全性更好。治疗难治性排斥的剂量在临床试验中，治疗难治性排斥的首次和维持剂量推荐为1.5克，一天两次（3克/天）。特殊剂量如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞计数绝对值<1.3×103/微升），应停止或减量。严重肾功能损害：对有严重慢性肾功能损害的病人（肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米），应避免超过每次1克，一天两次的剂量（移植后即刻使用除外）。对这些病人应仔细观察。对肾移植后肾功能延期恢复的病人不需要做剂量调整或遵医嘱。

与免疫抑制剂使用有关的不良反应特征经常难以建立，一方面是因为基础疾病的存在，另一方面是因为其它多种药物的联合应用。

1、临床试验

（1）在预防性肾脏，心脏和肝脏移植的排斥治疗反应过程中，使用本品联合环孢霉素和皮质类固醇激素的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少症、败血症以及呕吐，而且有迹象表明存在着某种类型的感染发生率增加，例如，机会感染等（见【注意事项】）。研究显示，与本品静脉注射给药有关的不良反应特征与在口服给药中观察到的相似。

（2）使用本品治疗难治性肾脏移植的排斥反应的安全性特征与在三组对照中的，每日3g、预防肾脏排斥反应的试验中观察到的特征相同。同接受静注皮质类固醇激素治疗的患者相比，腹泻和白细胞减少症，伴随贫血、恶心、腹痛、败血症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的不良事件。

2、恶性肿瘤

（1）接受免疫抑制方案的患者，包括合并药物的患者，接受本品作为部分免疫抑制的患者，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤发生的危险性增加（见【注意事项】）。

（2）在对肾脏，心脏和肝脏移植随访至少1年的患者进行的对照临床试验当中，接受本品治疗（2g或者3g每日）联合其它免疫抑制剂治疗的患者，有0.4%到1%发生淋巴增生性疾病或者淋巴瘤。1.6%到3.2%的患者出现非黑色素瘤型皮肤癌；0.7%到2.1%的患者出现其它类型的恶性肿瘤。在肾脏和心脏移植的患者的3年安全性资料当中，恶性肿瘤的发病率与1年的资料相比，并没有发现任何意外改变。肝脏移植受者均随访了1年以上，3年以下。

（3）在治疗难治性肾移植排斥反应的对照试验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。

3、机会感染

所有移植受者的机会感染的风险都增高，风险随免疫抑制负荷增加而加大（见【注意事项】）。在接受本品（2g或者3g每日）联合其它免疫抑制剂治疗且至少随访1年的肾脏（2g数据），心脏和肝脏移植受者当中进行了对照临床试验，最常见的机会感染是皮肤黏膜念珠菌病，巨细胞病毒血症/综合征和单纯疱疹病毒感染。其中巨细胞病毒血症/综合征的患者比例占13.5%。

4、儿童（年龄在3个月到18周岁之间）

在对100名3个月到18周岁之间的儿科患者进行的临床研究中，给予600mg/m2本品每日两次口服以后，出现的不良药物反应的类型和频率，在整体上与给予1克本品每日两次口服的成人患者中观察到的不良反应都是相似的。但是，以下在儿童当中出现的频率≥10%的治疗相关不良事件，与成人中出现的治疗相关不良事件的频率相比，在儿科人群特别是在6周岁以下的儿童当中更加常见，包括：腹泻，白细胞减少症，败血症，感染以及贫血。

5、老年患者（≥65周岁）

同年轻人相比，老年人，尤其是接受本品作为联合免疫抑制方案一部分的患者，某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭病）、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加（见【注意事项】）。

6、下列为本品口服给药的安全性特征

在预防肾脏移植排斥的对照试验（3项试验，2g和3g的数据），一项对照心脏移植试验，和一项对照肝脏移植试验中，用本品治疗的患者≥10%和3%-<10%报告的不良事件详见CFDA药品说明书修订公告。

7、上市后经验

（1）感染：

严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型分枝杆菌感染有较高的发生率。

在使用本品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺陷。

在使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道。这种感染可能造成严重的后果，有时可致肾移植物丢失。

血液和免疫系统：在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）和低丙种球蛋白血症。

（2）先天性疾病：

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其它免疫抑制剂联合治疗的患者子女中出现先天性畸形的报道，包括耳、面部、心脏和神经系统畸变。也有早期妊娠自然流产的报道。

（3）妊娠期、产褥期及围产期：

在暴露于吗替麦考酚酯的患者（主要是妊娠早期）中有关于自然流产的报告（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

（4）胃肠道：

结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起）、胰腺炎、及个别关于小肠绒毛萎缩的病例报告。

本品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏，心脏和肝脏移植研究中的不良反应相似。

8、吗替麦考酚酯胶囊治疗肾移植排斥的Ⅲ期对照实验，不良反应如下：

（1）常见不良反应（≥10%）：

①全身反应：无力，发热，头痛，感染，疼痛（包括腹部，背部，和胸部），水肿，脓毒病。

②血液和淋巴：贫血（包括血红蛋白过少的贫血），白细胞增多，leucopenia，血小板减少。

③泌尿生殖系统：血尿，肾小管坏死，尿道感染。

④心血管系统：高血压。

⑤代谢和营养：高胆固醇血，高血糖症，高钾血症，低钾血症，低磷酸盐血症。

⑥消化：便秘，腹泻，消化不良，恶心，呕吐，口腔溃疡。

⑦呼吸系统：咳嗽增加，呼吸困难，咽炎，肺炎，支气管炎。

⑧皮肤及附属物：痤疮，单纯疱疹。

⑨神经：头昏，失眠，震颤。

（2）常见不良反应（3%-<10%）：

①全身反应：囊肿（包括囊状淋巴管瘤和水囊肿），腹部增大，面部水肿，流感综合症，出血，疝，不适，骨盆痛。

②血液和淋巴：淤斑，红细胞增多症。

③泌尿生殖系统：蛋白尿，排尿困难，肾盂积水，阳痿，肾盂肾炎，尿频。

④心血管系统：心绞痛，房颤，低血压，体位性低血压，心动过速，血栓形成，血管扩张。

⑤代谢和营养：酸中毒，碱性磷酸酶升高，酶水平升高（γ-谷氨酰转肽酶，乳酸脱氢酶，SGOT和SGPT），肌酐增加，高钙血症，高脂血症，血容量过多，低钙血症，低血糖症，低蛋白血症，高尿酸血症，体重增加。

⑥消化：肝功异常，厌食，胃肠胀气，胃肠炎，胃肠出血，胃肠溃疡，龈炎，牙龈增生，肝炎，肠梗塞，食管炎，口炎。

⑦呼吸系统：哮喘，胸膜腔积液，肺水肿，鼻炎，鼻窦炎。

⑧皮肤及附属物：脱发，皮肤良性外生物，霉菌性皮炎，带状疱疹，多毛症，瘙痒，皮癌，皮肤肥大，出汗，皮肤溃疡，疹。

⑨神经：不安，抑郁，张力过高，感觉异常，嗜睡。

⑩肌肉和骨骼：关节疼，腿痛性痉挛，肌痛，肌无力。

?感觉：弱视，白内障，结膜炎。

?内分泌：糖尿病，甲状旁脉功能失调。

9、上市后的经验：

（1）消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎。

（2）免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如：脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。

（3）呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在移植后服用吗替麦考酚酯胶囊的患者中如出现呼吸困难、呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。吗替麦考酚酯胶囊上市后的其它副反应同在对照的肾移植研究中的副反应相似

服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。接受免疫抑制方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤。所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制负荷增加。

1、本药的过敏反应已被观察到，因此本品禁用于对于吗替麦考酚酯、麦考酚酸或药物中的其他成分有超敏反应的患者。

2、孕妇用药信息以及避孕要求参见【孕妇及哺乳期妇女用药】。

3、本品禁用于孕妇，因其可能致突变和致畸（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4、本品禁用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

5、本品禁用于哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

6、警告：接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯胶囊作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤。（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制无关。由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。

本药的过敏反应已被观察到。因此，吗替麦考酚酯分散片禁用于对吗替麦考酚酯和麦考酚酸有过敏反应的患者。

吗替麦考酚酯。

吗替麦考酚酯。

本品内容物为白色或类白色粉末或颗粒或块状物。

本品为白色或类白色片。

服用本药的病人在第一个月每周1次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月2次，余下的一年中每月1次，如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3x103/uL)时，应停止或减量使用本药，并对这些病人密切观察。严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25mL/分/1.73m2)的病人服用单剂量后，血浆MPA和MPAG的曲线下面积比轻度肾功能损害的病人及健康人高。应避免使用超过1g/次，每日2次的剂量，并且应对这些病人密切观察。肾移植后肾功能恢复的病人，平均0-12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿。但MPAG的0-12小时曲线下面积前者比后者高2-3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无须作剂量调整，但应密切观察。接受免疫抑制疗法的病人常使用联合用药方式。本药作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤(特别是皮肤瘤)发生的危险。这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加。临床试验中，本药已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应。

接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯片作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。