7.5mg

四川升和药业股份有限公司

国药准字H20010205

适用于类风湿性关节炎的症状治疗、疼痛性骨关节炎（关节病、退行性骨关节病）的症状治疗

用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。巴瑞替尼可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用

口服，用水或流质送服吞咽。1.类风湿性关节炎：每天15毫克，根据治疗后反应，剂量可减至7.5毫克／天。2.骨关节炎：7.5毫克／天，如果需要，剂量可增至15毫克／天。 3.对于不良反应有可能增加的病人：治疗开始剂量7.5毫克／天。 4.严重肾衰竭的病人透析时：剂量不应超过7.5毫克／天。 5.儿童适用的剂量尚未确定，目前只限于成人使用。 每日最大建议剂量为15毫克。

应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。推荐剂量为2mg每日一次。口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。

据国外研究资料报道，口服本品的不良反应发生率如下：（1）胃肠道： 频率超过1％：消化不良、恶心、呕吐、腹痛、便秘、胀气、腹泻。 频率介于0.1％～1％之间：短暂的肝功能指标异常（如转氨酶或胆红素升高）。食道炎、胃十二指肠溃疡，隐伏或肉眼可见的胃肠道出血。 频率小于0.1％：胃肠道穿孔、结肠炎。（2）血液： 频率超过1％：贫血。 频率介于0.1％～1％之间：血细胞计数失调，包括白细胞分类计数、白细胞减少和血小板减少，同时使用潜在的骨髓毒性药物，特别是氨甲喋呤，是导致出现血细胞减少的因素之一。（3）皮肤病学： 频率超过1％：瘙痒、皮疹。 频率介于0.1％～1％之间：口炎、荨麻疹。 频率小于0.1％：感光过敏。（4）呼吸道： 频率少于0.1％：已有报道在使用阿司匹林或其他NSAID，包括美洛昔康之后有个体出现急性哮喘。（5）中枢神经系统： 频率多于1％：轻微头晕、头痛。 频率介于0.1％～1％之间：眩晕、耳鸣、嗜睡。（6）心血管： 频率多于1％：水肿。 频率介于0.1％～1％之间：血压升高、心悸、潮红。 （7）泌尿生殖系统： 频率介于0.1％～1％之间：肾功能指标异常（血清肌酐和/或血清尿素升高）。（8）过剂量： 因为没有已知的解毒药，所以在过剂量情况时应采取胃排空及支持疗法，有临床试验表明消胆胺可促进美洛昔康的排泄。

安全性特征汇总 在接受巴瑞替尼单药治疗的研究(RA-BEGIN研究，未接受过DMARD治疗的患者)或巴瑞替尼与传统DMARDs联合给药治疗的研究中，最常报告的发生率≥2％的药物不良反应( ADRs)为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及恶心(2.8％)。巴瑞替尼治疗中报告的感染包括带状疱疹。 不良反应列表 共有3,464例患者在类风湿关节炎临床研究中接受了巴瑞替尼治疗，累计为4214患者-年暴露量。这些患者中，2166例类风湿关节炎患者接受了至少长达1年的巴瑞替尼治疗。综合了6项安慰剂对照研究以评估巴瑞替尼相对于安慰剂在治疗开始后长达16周的安全性。 选定不良反应的描述 RA-BEGIN研究中，整个52周期间，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中恶心的发生频率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治疗组(6.2％) 或巴瑞替尼治疗组(4.4％)。恶心最常发生于治疗的前2周。 感染 对照研究中，截至治疗的16周，巴瑞替尼治疗组中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的发生率为101，而安慰剂治疗组中为83。大多数感染的严重程度为轻度至中度。截至16周时，在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，分别有319％、28.8％ 和24.1％的患者报告感染。巴瑞替尼相对于安慰剂在感染相关ADRs方面的报告率为:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃肠炎(1.6％ vs. 0.8％)、单纯疱疹(1.8％ vs. 0.7％)以及带状疱疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周时，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中上呼吸道感染的发生频率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治疗组(22.9％)或巴瑞替尼治疗组(22.0％)。巴瑞替尼治疗组(1.1％)相对于安慰剂治疗组(1.2％) 在严重感染发生率方面相似。对于巴瑞替尼，最常见的严重感染为带状疱疹和蜂窝织炎。长期暴露期间，严重感染的发生率保持稳定。临床试验中严重感染的总体发生率为3.2例每100患者年。 肝转氨酶升高 对照研究中，截至16周时，接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分别发生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰剂治疗的患者中分别为1.0％和0.8％。大多数肝转氨酶升高病例为无症状性和一过性。 RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼与可能具有肝脏毒性的药物联合给药，例如甲氨蝶呤，可能会使这些指标升高的发生频率增加。截至52周时，甲氨蝶呤和巴瑞替尼联合治疗组中ALT和AST升高≥3x ULN的发生频率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治疗组(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治疗组(1.9％和1.3％)。 ALT或AST升高的模式和发生率随着时间的进展保持稳定，包括在长期扩展研究中。 血脂升高 巴瑞替尼治疗与血脂参数有剂量依赖性升高，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。LDL/HDL比率未发生变化。第12周时观察到血脂参数升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括长期扩展研究中。对照研究中，截至16周时，巴瑞替尼相对于安慰剂观察到如下比例: ●总胆固醇升高25.17 mmol/L: 分别为49.1％和15.8％。 ●LDL胆固醇升高2 3.36 mmol/L:分别为33.6％和10.3％。 ●HDL胆固醇 升高21.55 mmol/L:分别为42.7％和13.8％。 ●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分别为0.4％和0.5％。 在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，截至16周时，分别在48.8％、34.7％和17.8％的患者中报告观察到总胆固醇升高5.17 mmol/L，与剂量相关。 接受他汀类药物治疗之后，升高的LDL胆固醇下降至治疗前水平。 磷酸肌酸激酶(CPK)升高 对照研究中，截至16周时，CPK值升高较为常见。0.8％接受巴瑞替尼治疗的患者中发生了显著升高(>5x ULN)，而接受安慰剂治疗的患者中为0.3％。4mg、2mg和安慰剂组中，截至16周时，分别在1.5％、0.8％和0.6％的患者中观察到CPK升高25xULN，且与剂量相关。大多数升高为一-过性，无需暂停治疗。临床试验中，未观察到确认的横纹肌溶解症病例。第4周时观察到CPK升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。中性粒细胞减少 对照研究中，截至16周时，0.3％接受巴瑞替尼治疗的患者发生中性粒细胞计数低于1x10细胞/L,接受安慰剂治疗的患者中没有发生。中性粒细胞计数降低与严重感染的发生之间无明显关联。但是，在临床研究中，如果ANC< 1 x 10％细胞/L,治疗将被暂停。随着时间的进展，中性粒细胞计数下降的模式和发生率在低于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。血小板增多 在对照研究中，截至16周时，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中和1.1％接受安慰剂治疗的患者中发生血小板计数升高(高于600x 10细胞/L)。血小板计数的升高与血栓性不良事件之间未观察到关联。随着时间的进展，血小板细胞计数升高的模式和发生率在高于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。

对本品过敏者，活动性消化性溃疡者，严重肝功能不全者，非透析严重肾功能不全者，使用乙酰水杨酸或其他NSAID后出现哮喘、鼻腔息肉、血管水肿或荨麻疹等症状的病人，小于15岁的儿童、青少年，及妊娠、哺乳期妇女忌用。

感染 相对于安慰剂，巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染(见[不良反应] )。RA-BEGIN研究中，相对于巴瑞替尼治疗，巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合治疗会导致感染频率升高。在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼治疗前应该谨慎考虑风险和获益。如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。 结核 开始巴瑞替尼治疗之前，患者应该接受结核(TB)筛查。巴瑞替尼不应该用于有活动性TB的患者。在之前未接受治疗的潜伏TB患者中，开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。 血液学异常 临床试验中，在少于1％的受试者中报告中性粒细胞绝对计数(ANC)<1x10细胞/L、淋巴细胞绝对计数(ALC) <0.5x 10％细胞/L以及血红蛋白<8g/dL。在患者常规治疗期间观察到ANC< 1 x 109细胞/L、ALC< 0.5x 10％细胞/L或血红蛋白<8 g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗(见(用法用量] )。 老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。 病毒再激活 临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(例如:带状疱疹，单纯疱疹)的发生(见[不良反应] )。之前接受过生物和传统DMARDs治疗的年龄≥65岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。 巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究;应该监测这些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表达。如果检测出HBV DNA,则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。 免疫接种 没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。在开始巴瑞替尼治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。 血脂异常 相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高(见(不良反应] )。接受他汀类药物导致LDL胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。 肝转氦酶升高 临床试验中，在少于1％的患者中报告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，与甲氨蝶呤联合治疗，相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加(见[不良反应] )。如果患者常规治疗期间观察到ALT或AST升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。 恶性肿瘤 类风湿关节炎患者中恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的风险升高。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤( 包括淋巴瘤)的风险。 临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼之后的恶性肿瘤潜在发生率。正在进行长期安全性评估。 静脉血栓栓塞 接受巴瑞替尼治疗的患者中已报告深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE风险因素的患者，如高龄、肥胖、有DVTPE病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼。如果出现DVTPE的临床特征，应暂停巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。 实验室监测 免疫抑制药物 不推荐与生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。有关巴瑞替尼与强效免疫抑制药物联合使用的数据(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素)有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用(见[药物相互作用] )。 对驾驶和操作机器能力的影响 巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

本品主要成分为美洛昔康。

巴瑞替尼

本品为胶囊剂，内容物为微黄色颗粒或粉末

本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片，一面凹印"Lilly"字样，另一面凹印"2"字样。

1.与使用其他的NSAID一样，对于具有上消化道病史和正在使用抗凝剂的病人使用本品应该注意，若出现消化性溃疡或胃肠道出血应该停止使用本品。 2.对出现粘膜与皮肤不良反应的病人应特别注意并且考虑停止使用本品。 3.NSAID对在维持肾灌注中起支持作用的肾前列腺素的合成有抑制作用。因此对于肾血流和血容量减少的病人，使用NSAID可能助长明显的肾脏失代偿，但停用NSAID后，肾功能通常恢复到用药前水平。下列病人最有可能出现上述反应：脱水病人、充血性心脏衰竭病人、肝硬变病人、肾病变综合疾病人、明显肾疾病患者、使用利尿剂治疗的病人，以及因做大外科手术而导致血容量减少的病人，在治疗初期对上述病人的利尿容量和肾功能应仔细监控。 4.有很少报道NSAID可能会引起间质性肾炎、肾小球肾炎、肾髓质坏死或肾病综合症。对晚期肾衰竭血液透析病人使用本品的剂量不应高于7.5毫克，对中度或轻度肾操作病人剂量可以不减（即肌酸酐清除率大于25ml/分的病人）。 5.与使用大部分其他NSAID一样，偶有报道血清转氨酶或其他肝功能参数外升高者，大部分情况只是很小和短暂高于正常范围，如果这一异常为显著或持续的，应停用本品并进行追踪检查。 6.对于临床稳定的肝硬化病人剂量可以不减。 7.因虚弱或衰竭病人对副作用耐受较差，故应仔细监护。与使用其他NSAID一样，对可能有肾、肝及心功能损坏的老年患者，用药应加小心。 8.药物对人驾车和使用机械的能力的影响没做过专门的研究，然而，当不良反应如眩晕和嗜睡出现时，建议限制这些活动。