5mg

江苏豪森药业集团有限公司

国药准字H20183321

适用于治疗有WHOII级或III级症状的肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化。

肺动脉高压 本品用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO第1组）以延缓疾病进展及降低因PAH而住院的风险。 本品的有效性已在一项长期研究中得到证实，该研究是在WHO功能分级II-III级的PAH患者中进行的。患者忠有特发性或透传性PAH（58％），结缔组织病相关的PAH（29％），与修复分流的先天性心胜病相关的PAH（10％）见[临床试验]）。

成人：起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日1次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日1次。药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日1次剂量的研究。在开始治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测。已存在肝脏损害：不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的应用信息；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所增加。

应由具有肺动脉高压治疗经验的医生给予治疗及监测 剂量 个体化剂量滴定 每位患者都应该进行剂量滴定至个人的最高耐受剂量，其剂量范围从0.2mg每日两次，到1.6mg，每日两次（个体化维持剂量）。 推荐起始剂量为0．2mg，每日两次大约间隔2小时．之后以0.2mg、每日两次的增加剂量，通常每周增加一次。在治开始时和每次进行剂量增加时建议在晚上服用第一剂。在剂量滴定期间可能发生反映本品作用机制的一些不良反应（例如，头痛、腹泻、恶心和呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红），通常为一过性反应或者需进行对症治疗（见[不良反应]）。然而，如果达了患者无法耐受的剂置，则应将剂量减少至前一个较低剂量。 对于未发生反应本品作用机制的不良反应但剂量递增受限的患者，可以再次尝试继续增加至个人的最高耐受剂量直到最高剂量1.6mg、每日两次， 个体化维持剂量 应维持剂定期间所达到的最高耐受剂量，如患者对于某个剂量的治疗随着时间逐渐无法耐受，则应考虑对症治疗和或将剂量降至的一个较低剂量。 中断和停止治疗 如果漏服，应尽快补服，除非距离下一次服药时间已不足6小时。如果漏3日或以上，则以较低的剂重新服用本品并重新剂量滴定。 对于PAH者突然中断本品治疗的经验有限。尚未观禀到急性反跳的证据。然而，如果决定停止服用本品，应逐步停用，同时开始替代性治疗。 肝功能不全患者 重度肝功能不全（child－ Pugh C级）患者不得使用本品，对于中度肝功熊不全child－ Pugh B级）忠者，本品的起始量应为0.2mg、每日一次，每隔一周增加0.2mg．每日一次直至出现无法耐受或医疗上无法处理的反映司来帕格作用机制的不良反应为止。轻度肝功能不全（child－ Pugh A级）患者无需调给药方案。 功能不全患者 轻底或中度肾功能不全者无调整给药方案。重度肾功能不全（估计小球过率（eGFR）＜30mL／min／1.73m2）患者无需改变起始剂量；对这些患者进行剂量滴定时应谨慎（见[注意事项]）。 给药方法 口服使用。 应早、晚服用本品。为提高耐受性，建议随餐服用本品，并在每次剂量增加阶段开始时，在晚间服用第一次增加的剂量。 不应将药片掰开、压碎或咀嚼，应用水送服。 视力不佳或失明患者在剂量滴定期间服用本品时应有他人的协助。

大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，安立生坦片治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。上市后经验：下述不良反应是在获得批准后的使用过程中被识别的：液体潴留，心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。

安全性特征总结 最常被报告的不良反应是头痛、腹泻、恶心呕吐、下颌疼痛、肌痛、肢体疼痛、关节痛和面部潮红，这些反应在剂滴定期间较常发生。这些不良反应中在严重程度上大部分为轻度至中度。

不良反应列表

在一项纳入了 1156 名具有症状性 PAH 患者的长期安慰剂对照 3 期研究中，对司来帕格的安全性进行了评价。接受司来帕格治疗的患者平均治疗期为 76.4周（中位数 70.7 周），安慰剂组为 71.2 周（中位数 63.7 周）。司来帕格的暴露的时间最长为 4.2 年。

从关键性临床研究中发现的不良反应如下表所示。在各个发生频率类别中，不良反应均以严重程度降序呈现。

特定不良反应说明

剂量滴定和维持治疗相关的药理作用

经常观察到与司来帕格作用机制相关的不良反应，尤其在个体化剂量滴定阶段，列表如下：

这些作用通常为一过性，或者可通过对症治疗进行处理。在接受司来帕格的患者中，有 7.5％因这些不良反应停药。严重不良反应的发生率，在司来帕格组为 2.3％，安慰剂组为 0.5％。在临床实践中，胃肠道不良事件已观察到止泻药、止吐药和治疗恶心和/或胃肠功能紊乱药品有效。疼痛相关不良事件常以止痛剂（如对乙酰氨基酚）治疗。

血红蛋白降低

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，司来帕格组患者在常规访视时的血红蛋白水平相对于基线值，平均绝对变化范围为-0.34 至-0.02 g/dL 之间，相较于安慰剂组为-0.05 至 0.25g/dL。血红蛋白浓度相对于基线值降低至 10g/dL 以下的报告中，在司来帕格组有 8.6％，安慰剂组是 5.0％。

甲状腺功能检查

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，甲状腺功能亢进症的报告，在司来帕格组有 1.6％，安慰剂组无病例报告（见[注意事项]）。在司来帕格组大部分访视中观察到促甲状腺激素中位数值降低（自基线中位数值 2.5 MU/L 最多减少 0.3 MU/L）。安慰剂组中位数值变化不明显。三碘甲状腺氨酸或甲状腺素在此两组中均无显著变化。

心率加快

一项针对 PAH 患者的 3 期安慰剂对照研究，给药后 2-4 小时观察到平均心率一过性增加 3-4 bpm。心电图检查显示司来帕格组 11.3％患者和安慰剂组 8.8％患者表现窦性心动过速（见[注意事项]、[药理毒理]）。

妊娠分类X。在妊娠妇女中应用可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15mg/kg/日，以及在兔子≥7mg/kg/日时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用的数据。本品禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用安立生坦片，或在应用过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及

对本品任何成份过敏者。

● 严重冠状动脉心脏病或不稳定型心绞痛。

● 最近 6 个月内曾发生心肌梗塞。

● 未严密监控的失代偿性心力衰竭。

● 严重心律失常。

● 最近 3 个月内曾发生脑血管事件（例如短暂性脑缺血发作、卒中）。

● 与心肌功能疾病相关的且与肺高压无关的先天性或获得性瓣膜缺损。

● 合用 CYP2C8 强效抑制剂（例如吉非罗齐，见[药物相互作用]和[ 药代动力学]）。

详见说明书

本品活性成分：司来帕格 化学名称：2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(2-丙基)氨基)丁氨基]-N-(甲磺酰基)乙酰胺 分子式：C226H22N4O4S

本品为黄色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色

0.2mg：圆形、浅黄色薄膜衣片，一面刻有“2”字

血液学改变：在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。有7%接受治疗的患者（其中10%的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15%，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4%的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶

低血压

本品具有血管舒张特性，可能造成血压降低。在处方本品之前，医生应谨慎考虑患有基础疾病的患者（例如接受降压治疗或存在安静状态低血压、低血容量、严重左心室出口通道阻塞或自主神经功能异常的患者）是否受到血管舒张作用的不良影响。

甲状腺功能亢进症

使用本品时观察到甲状腺功能亢进。当出现甲状腺功能亢进的征兆或症状时，建议进行甲状腺功能检查。

肺静脉闭塞性疾病

当血管扩张剂（主要为前列环素）用于肺静脉闭塞性疾病患者时，曾有肺水肿的病例报告。因此，如果 PAH 患者服用本品时发生肺水肿体征，应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性。如确诊，应停用本品。

CYP2C8 中度抑制剂

司来帕格与 CYP2C8 中度抑制剂（例如氯吡格雷、地拉罗司、特立氟胺）合并用药可能会增加司来帕格及其主要活性代谢产物的暴露量。如合用或中断CYP2C8 中度抑制剂，则应考虑调整司来帕格的剂量。

老年患者（年龄≥65 岁）

目前超过 75 岁患者使用本品的临床经验有限，在此人群中使用本品应谨慎（见[老年用药]）。

肝功能不全

目前并无重度肝功能不全（Child-Pugh C级）患者使用司来帕格的临床经验，因此本品不得用于此类患者。司来帕格及其活性代谢产物在中度肝功能不全（Child-Pugh B 级）受试者中表现出较高的暴露量（见[药代动力学]）。对于中度肝功能不全的患者，应每日给予本品一次（见[用法用量]）。

肾功能不全

对于重度肾功能不全（eGFR < 30 mL/min/1.73 m2）的患者，应谨慎进行剂量滴定。目前并无本品用于透析患者的经验（见[药代动力学]），因此本品不得用于此类患者。

对驾驶能力与操作机器能力的影响

本品对驾驶能力与操作机器能力有轻微影响。在考虑患者驾驶和操作机器的能力时，应留意患者的临床状态和使用司来帕格的不良反应资料（如头痛或低血压）。