5mg(以C26H26F2N2计)

上海中华药业有限公司

国药准字H31020418

脑血供不足 脑晕 椎动脉缺血 癫痫 偏头痛 脑血栓 耳鸣

本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者，也可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

(1)包括椎基地底动脉供血不全在内的中枢性眩晕及外周性眩晕，选用氟桂利嗪每日10～20mg，2～8周为1疗程。(2)特发性耳鸣者，氟桂利嗪10mg，每晚1次，10天为一个疗程。(3)间歇性跛行，氟桂利嗪每日10～20mg。(4)偏头痛预防，氟桂利嗪5～10mg，每日两次。(5)脑动脉硬化，脑梗塞恢复期；氟桂利嗪每日5～10mg。

1、对成人和儿童皆推荐从低剂量开始治疗，然后逐渐增加剂量，调整至有效剂量。

2、片剂不要拈碎。

3、使用本品治疗时，不必监测血浆托吡酯浓度以达到最佳疗效。本品加用苯妥英钠治疗时，仅有极少数病例需调整苯妥英钠的用量以达到最佳临床疗效。在本品加用治疗期间，加用或停用苯妥英和卡马西平时可能需要调整本品的剂量。

4、禁食与否皆可服用本品。

5、加用治疗：

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25-50mg开始，服用1周。（已有使用更低起始剂量的报告，但尚未进行系统研究）随后每间隔1或2周加量25-50mg（至100mg）/日，分2次服用。应根据临床效果进行剂量调整。某些患者可在每日1次时达到疗效。在加用治疗的临床试验中，200mg是研究中最低剂量，并且有效。因此，考虑将200mg作为最低有效剂量，常用日剂量为200-400mg（分2次服用）。个别患者曾接受1600mg/日的剂量治疗。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：作为加用治疗，推荐本品日总剂量为5-9mg/kg/日，分2次服用。剂量调整应从每晚25mg开始（或更少，剂量范围1-3mg/kg/日），服用1周。然后每间隔1或2周加量1-3mg/kg/日（分2次服用）直到达到最佳的临床效果。应根据临床效果进行剂量调整曾对日剂量30mg/kg/日进行研究，患者普遍耐受性良好。

6、单药治疗：当停止合用其它的抗癫痫药物而转换为托吡酯单药治疗时，应考虑停药对癫痫控制产生的影响。除因安全性考虑要求立即停止合用的抗癫痫药物外，一般情况下，应缓慢停药，建议每2周约减少1/3的药量。当停用酶诱导类药物时，托吡酯血药浓度会升高，如果出现临床症状，应降低本品剂量。

（1）成人（17岁及以上）：剂量调整应从每晚25mg开始，服用1周随后，每间隔1或2周增加剂量25-50mg日，分2次服用。如果患者对剂量调整方案不耐受，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整成人托吡酯单药治疗，推荐初始目标剂量为100mg/日，最高为500mg/日。部分性发作的难治性癫痛患者可以耐受1000mg/日剂量。上述推荐剂量适用于所有没有潜在肾脏疾病的成人，包括老年患者。

（2）2-16岁儿童患者：剂量应从每晚0.5-1mg/kg开始，服用1周。每间隔1或2周增加剂量0.5-1mg/kg/日（分2次服用）。如果患者不耐受剂量调整方案，应减少剂量的增加量，或延长剂量调整时间的间隔。剂量及其调整速度应根据临床疗效进行调整本品单药治疗，推荐初始目标剂量范围为100-400mg/日。近期诊断为部分性癫痫发作的儿童患者，日剂量曾达到过500mg/日。

7、特殊人群：

（1）肾功能受损患者：中重度肾功能受损患者（CLCR

（2）肝功能受损患者：肝功能受损患者应谨慎使用托吡酯。

1.最常见不良反应为，瞌睡和疲惫，某些患者还可出现体重增加或伴有食欲增加，这些反应常属一过性的。2.长期用药时，偶见下列严重的不良反应，抑郁症，有抑郁病史的女性患者尤其易发生此反应。锥体外系症状如运动徐缓，强直，静坐不能，口颌运动障碍， 震颤等，老年人较易发生。3.较少见的不良反应报道有：胃肠道反应：胃灼热，恶心，胃痛，中枢神经系统，失眠，焦虑。 4. 其它，溢乳，口干，肌肉疼痛及皮疹。

1、双盲、安慰剂对照癫痫加用治疗试验数据-成人患者：在推荐剂量范围内（200-400mg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：嗜睡、头晕、疲乏、易激惹、体重下降、思想迟钝、感觉异常、复视、协调失常、恶心、眼球震颤、困倦、厌食症、构音不良、视物模糊、食欲下降、记忆障碍和腹泻。

2、双盲、安慰剂对照的数据，癫痫加用治疗试验-儿童患者：在推荐剂量范围内（5-9mg/kg/日），发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：食欲下降、疲乏、嗜睡、昏睡、易怒、注意力障碍、体重下降、攻击、皮疹、行为异常、厌食症、平衡障碍、便秘。

双盲、对照的数据癫痫单药治疗试验数据-成年患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：感觉异常、体重下降、疲乏、厌食症、抑郁、记忆障碍、焦虑、腹泻、虚弱、味觉障碍、感觉迟钝。

3、双盲、对照的数据，癫痫单药治疗试验-儿童患者：在推荐剂量400mg/日时，发生率＞5%的不良反应（以发生频率的降序排列）包括：体重下降、感觉异常、腹泻、注意力障碍、发热、脱发。

本品禁用于有抑郁症病史，帕金森氏病或其它锥体外系疾病症状的患者。

已知对本品过敏者禁用。

活性成份，盐酸氟桂利嗪。化学名：(E)-1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐分子式：C26H26F2N2·2HCI分子量：477.42。

本品主要成分为托吡酯。

本品内容物为白色至微黄色粉末。

（1）托吡酯胶囊：硬质明胶胶囊，明胶胶囊为白色和透明色，内装有白色或类白色托吡酯包衣小球。（2）托吡酯片：薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

(1)用药后疲惫症状逐步加重者应当减量或停药。(2)严格控制药物应用剂量，当应用维持剂量达不到治疗效果或长期应用出现锥体外系症状时，应当减量或停服药。(3)患有帕金森病等锥体外系疾病时，应当慎用本制剂。(4)由于本制剂可随乳汁分泌，虽然尚无致畸和对胚胎发育有影响的研究报告。但原则上孕妇和哺乳期妇女不用此药。(5)驾驶员和机械操作者慎用，以免发生意外。

1、急性近视和继发性闭角型青光眼：

（1）接受托吡酯治疗的患者曾经报告了继发性闭角型青光眼相关急性近视所构成的综合征。症状包括急性发作的视力下降和/或眼睛疼痛。眼科表现包括近视、前房变浅、眼睛充血（发红）和眼内压升高。瞳孔可能或不可能放大。该综合征可能和导致晶状体和虹膜前置的睫上渗漏有关，也可能和继发性闭角型青光眼有关。症状通常发生在开始本品治疗后一个月以内。原发性窄角型青光眼罕见发生于40岁以下患者，曾在儿童及成人中报告与托吡酯相关的继发性闭角型青光眼。消除症状的首要疗法应是依据主治医生的判断，尽快停用本品。停药同时采取其它措施也会有所帮助。

（2）对于任何原因导致的眼内压升高，如果不采取治疗，都可以导致严重后遗症，包括永久性视力丧失。

2、视野缺损：在没有发生眼内压升高的托吡酯治疗患者中，曾报告视野缺损。在临床试验中，多数事件在患者停用本品后是可逆的。本品治疗期间任何时候发生视觉问题，都应考虑停药。

3、少汗症和体温过高：曾经报告与使用托吡酯相关但很少导致住院治疗的少汗症（出汗减少）。这些病例的特点是出汗减少和体温高于正常。其中一些病例发生在暴露于高温环境以后。大多数报告病例发生于儿童患者。对于使用本品的患者，尤其是儿童患者，应该密切监测是否存在出汗减少和体温升高的症状，特别是在炎热天气中。当本品与能够导致患者发生热相关疾病的其它药物同时处方时，应谨慎使用；这些药物包括但不仅限于，其它碳酸酐酶抑制剂和具有抗胆碱能活性的药物。

4、代谢性酸中毒：高氯血症、非阴离子间隙型代谢性酸中毒（即，在没有慢性呼吸性碱中毒情况下，血清碳酸氢盐低于正常参考值）和托吡酯治疗相关。这种代谢性酸中毒是由于托吡酯抑制碳酸酐酶使肾脏碳酸氢盐丢失所导致的。曾在使用托吡酯的安慰剂对照临床试验中以及上市后观察到这种电解质失衡。尽管托吡酯诱发的代谢性酸中毒可能在治疗中任何时间发生，但一般发生在治疗早期。通常为轻中度碳酸氢盐降低（成人患者每日剂量400mg和儿童患者约6mg/kg/日时，平均降低量为4mEq/L）；在罕见情况下，患者会经历严重碳酸氢盐降低至10mEq/L以下。诱发患者酸中毒的疾病或者疗法（例如肾脏疾病、重度呼吸系统疾病、癫痫状态、腹泻、生酮饮食或特定药物）和托吡酯降低碳酸氢盐可能发生叠加作用。

5、自杀行为和意念：因任何适应症使用包括本品在内的抗癫痫药物（AED），都会增加患者自杀意念或者行为的风险。因任何适应症使用AED的患者，都应该监测发生或者加重抑郁、自杀意念或者行为和/或任何情绪或行为的异常改变。

6、认知/神经精神不良反应：

与使用本品相关的最常见不良反应通常和中枢神经系统有关，在癫痫和偏头痛人群中都有报告。在成人中，最常见的不良反应分为3类：

（1）认知相关障碍（例如意识混乱、精神运动迟缓、集中/注意困难、记忆困难、讲话或者语言问题，尤其是找词困难）。

（2）精神/行为障碍（例如抑郁或者情绪问题）。

（3）嗜睡或者疲倦。

7、胎儿毒性：

（1）妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代出现了结构异常，包括颅面缺陷和胎仔体重降低。

（2）育龄期妇女使用本品时应考虑药物带来的获益和风险，尤其是使用本品治疗和永久损伤或者死亡不相关的疾病时。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果妊娠期间使用本品，或者患者在使用本品期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

8、抗癫痫药物停药：患者有或者没有发作或者癫痫病史，都应该逐渐停用包括本品在内的抗癫痫药物，以降低发作可能性或者发作频率的增加。当医学原因需要快速停用本品时，建议采取适当监测。

9、癫痫患者不明原因的突发死亡：在本品上市前开发过程中，接受治疗的患者组（2796受试者年暴露）记录了10例突发不明原因死亡。这表示死亡发生率为0.0035例每患者年。尽管该发生率超过了年龄和性别相匹配的健康人群的发生率，但是在没有接受本品的癫痫患者中的突发不明原因死亡的发生率估计值范围以内（范围是从一般癫痫患者人群中0.0005至和托吡酯项目人群相似的临床试验人群中0.003，至难治性癫痫患者中0.005）。

10、高氨血症和脑病[合并或者不合并使用丙戊酸（VPA）]

（1）在未合并使用丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发和不伴发脑病的高氨血症。

（2）在合并使用托吡酯和丙戊酸的患者上市后报告中，观察到伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

（3）高氨血症监测：具有先天性代谢障碍或者肝脏线粒体活性降低的患者，发生伴发或不伴发脑病的高氨血症风险较高。尽管尚未研究，但是托吡酯的治疗或者托吡酯合并丙戊酸的相互作用可能会加重易感人群既往存在的缺陷或者揭露不足之处。

当患者出现任何托吡酯治疗相关的不明原因的昏睡、呕吐或者精神状态改变时，应该考虑高氨血症性脑病并监测氨浓度。

11、肾结石：本品与肾结石的相关性，可能在于托吡酯是一种碳酸酐酶抑制剂。碳酸酐酶抑制剂（例如，唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氯非那胺）可以通过减少尿液中柠檬酸排泄和提高尿液酸碱度来促进结石形成。合并使用本品和其它任何产生代谢性酸中毒的药物，或者潜在生酮饮食患者，可能形成肾结石风险增加的生理环境，因此应该避免。增加液体摄入可增加尿量，可降低结石形成的有关溶质浓度。建议使用水合作用以减少新的结石形成。

12、合并使用丙戊酸导致的低体温：低体温，定义为核心体温降低至＜35℃，并排除其他医疗措施导致的低温。在伴发和不伴发高氨血症的情况下曾经报告低体温症和托吡酯合并使用丙戊酸相关。合并使用托吡酯和丙戊酸的患者在开始托吡酯治疗后或者增加托吡酯日剂量后，可能发生该不良反应。患者发生低体温，可能表现一系列的临床异常，包括昏睡、意识混乱、昏迷和包括心血管及呼吸系统在内的其它主要器官系统的显著改变，应该考虑停用托吡酯或者丙戊酸。临床治疗和评估应该包括血氨浓度监测。

13、感觉异常：感觉异常（通常是肢体发麻）是与使用其它碳酸酐酶抑制剂相关反应，也是本品的常见反应。感觉异常在癫痫单药治疗试验和偏头痛预防试验中比癫痫加用治疗试验中更常见。在大多数情况下，感觉异常不会导致治疗终止。

14、肾脏衰竭患者的剂量调整：托吡酯原形及其代谢物的主要清除途径是肾脏。肾功能降低的患者可能需要调整剂量。

15、肝功能受损：因为肝功能受损患者的托吡酯清除率可能降低，应该慎用本品。

16、监测：在几项随机、双盲、安慰剂对照研究中，临床实验室分析项目的变化和托吡酯治疗相关。托吡酯治疗可导致非离子间隙、高氯血症性代谢性酸中毒，主要表现为血清碳酸氢盐降低和血清氯升高。建议在基线及托吡酯治疗期间定期监测血清碳酸氢盐。托吡酯合并或不合并使用丙戊酸都可以导致伴发或者不伴发脑病的高氨血症。

17、对驾驶及操作机器能力的影响：本品作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状，也可能导致视觉障碍和／或视物模糊。这些不良事件均可能使患者在驾驶汽车或操纵机器时发生危险，特别是处于用药早期的患者。

18、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠分类D：妊娠妇女服用本品可导致胎儿伤害。从妊娠登记的数据表明，在子宫内暴露于托吡酯的婴儿发生唇裂和/或腭裂（口裂）的风险升高。多种妊娠动物接受了临床相关剂量的托吡酯后，其后代中出现了结构异常，包括颅面缺陷和低胎仔体重。仅在潜在获益大于风险时才能在妊娠期使用本品。如果患者在妊娠期间使用本品，或者在服用本品期间怀孕，则应被告知对胎儿的潜在危害。

（2）生产和分娩：尽管本品对人类生产和分娩的影响尚不确定，但是托吡酯诱发母亲和/或胎儿发生的代谢性酸中毒可能会对胎儿耐受分娩的能力产生影响。

（3）哺乳：5例暴露于托吡酯的母乳喂养婴儿的有限数据表明，婴儿血浆托吡酯浓度等于母亲血浆浓度的10-20%。这一暴露对婴儿的影响尚不清楚。哺乳期妇女应慎用。

19、儿童用药：

（1）部分性癫痫发作婴儿和幼儿（1-24个月）的加用治疗尚未确定加用治疗2岁以下的部分性癫痫发作、原发性全身强直阵挛发作或者LennoxGastaut综合征相关发作患者的安全性和有效性。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，评估了托吡酯口服液和分散剂合并使用抗癫痫药物加用治疗年龄为1-24个月的部分性发作的难治性癫痫婴儿的有效性、安全性和耐受性。经过20天的双盲治疗（在5、15和25mg/日的固定剂量下），和安慰剂相比，没有（2）证明托吡酯控制发作的有效性。

（3）用于＜2岁的部分性癫痫发作患者的单药疗法。

（4）尚未确定癫痫单药疗法对于2岁以下患者的安全性和有效性。

20、老年用药：老年患者用药同成人。

21、药物过量：

（1）体征和症状：曾有本品药物过量的报告，症状和体征包括惊厥、困倦、言语障碍、视物模糊、复视、精神损害、困倦、共济失调、木僵、低血压、腹痛、激越、眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有包括本品的多药使用过量后死亡的报告。本品过量可能导致严重的代谢性酸中毒。已报道托吡酯最高的过量剂量在96-110g之间且导致患者20-24小时的昏迷，3-4天后痊愈。

（2）治疗：本品急性过量时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收本品，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。