300mg

福建广生堂药业股份有限公司

国药准字H20170005

慢性乙型肝炎，富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和大于12岁的儿童患者。在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗HBV感染时，应考虑到以下要点：1成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝成人受试者。富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价，临床实验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，因此尚无法对疗效下结论。

适于治疗成人和青少年（年龄 12 岁及以上，体重至少为 35 kg）慢性乙型肝炎（参见【药理毒理】）。

成人和12岁及12岁以上儿童患者(35kg或以上)，推荐剂量，对慢性乙肝的治疗：剂量为每次300mg(一粒)，每日一次，口服，空腹或与食物同时服用。对于慢性乙肝的资料，最佳疗程尚未明确，体重小于35KG的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。成人肾功能损害者使用剂量的调整，在中至重度肾功能损害的受试者中给与富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参考【药代动力学】）。对基线肌酐清除率下于50ml/分钟的患者，应依照表1调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。在此推荐的给药间期的根据在不同肾功能损害级别的非HIV和HBV感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。在中毒到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切加测对治疗的临床反应和肾功能。对轻度肾功能损害（肌酐清除率50-80ml/分钟）的患者，无需调整剂量。在这些患者中应定期检测计算出来的肌酐清除率和血清磷。使用理想（偏瘦）体重计算；一般每周一次（假定每周3次血液透析。每次大约持续4小时）。富马酸替诺福韦二吡呋酯应当在完成透析后给药。在肌酐清除率小于10ml/分钟的非血液透析患者中，尚未对富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议，尚无肾功能损害儿童患者给要建议数据。

应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。 成人和青少年（年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。 漏服剂量 如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足 18 小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间 18 小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内呕吐，则该患者应再服用一片。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过 1 小时呕吐，则该患者无需再服用一片。 特殊人群 老年人 无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。 肾功能损害 对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年龄至少为12岁，并且体重至少为 35 kg）或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。 在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片（参见【药理毒理】）。 对于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐（参见【药理毒理】）。 肝功能损害无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【注意事项】和参见【药理毒理】）。 儿童人群 尚未确定本品在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变（包括 Fanconi综合征）的发生，并已有导致骨骼异常的报道（有时导致骨折）。推荐服用本品者进行肾功能监测。 富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时，有接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道事件。接近1％服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。乳酸酸中毒、严重脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。 不推荐本品与去羟肌苷联用，因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道，有时是致命的。 HBV和HIV合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二毗呹酯治疗之后，曾有严重的乙型肝炎（HBV）急性恶化的报告。 以下不良反应基于文献（包括临床试验和上市后报告） 不良反应以器官系统、发生颊率分类列于表2。每一组的发生频率以降序排列，各发生频率定义如下：非常常见（≥1／10），常见（≥1／100，＜1／10），不常见（≥1／1000＜1／100），罕见（≥1／10001／1000）。 以下不良反应为临床使用过程中的自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无 法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。 免疫系统：过敏反应，包括神经性水肿； 代谢和营养：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒； 呼吸、胸和纵隔：呼吸困难 胃肠道：腹痛、淀粉酶增加和胰腺炎； 肝胆：脂肪肝、肝酶升高（最常见的天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶）、肝炎 皮肤和皮下组织：皮疹； 肌肉骨骼和结締组织：横纹肌溶解症、骨軟化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病（都与锦缎肾小管病变有关）； 肾和泌尿系统肾功能不全、肾衰、急性肾衰、 Fanconi 综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐开高急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎（包括急性病例）； 全身用药部位：衰弱。 以下不良反应（已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起；横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

海外患者的安全性特征总结 不良反应评估基于 2 项对照 3 期研究中的汇总安全性数据，研究中 866 名HBV 感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦 25 mg 每日一次治疗至第 96 周（盲态研究药物暴露的中位持续时间为 104 周）。最常报告的不良反应为头痛 (12%)、恶心 (6%) 和疲劳 (6%)。第 96 周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第 96 周至第 120 周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应（参见【药理毒理】）。 不良反应总结表 在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下药品不良反应（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、少见（≥ 1/1,000 至 < 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 <1/1,000）或极罕见 (< 1/10,000)。 表 1：海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应 系统器官分类 频率 不良反应 胃肠道疾病 常见 腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气 全身性疾病与用药部位状况 常见 疲劳 神经系统疾病 非常常见 头痛 常见 头晕 皮肤及皮下组织疾病 常见 皮疹、瘙痒症 肝胆疾病 常见 丙氨酸氨基转移酶增加 肌肉骨骼和结缔组织疾病 常见 关节痛 中国大陆患者的安全性特征总结 中国大陆患者的不良反应评估基于 2 项 3 期研究（研究中 227 名中国大陆 HBV感染患者接受了 25 mg 每日一次丙酚替诺福韦治疗）中至第 96 周分析的安全性数据。中国大陆 HBV 感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与 在海外2 项 3 期研究中观察到的安全性特征基本一致。 中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。 疑似不良反应的报告 药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯。

丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)。

本品为胶囊剂，内容物为白色或类白色的颗粒或粉末。

本品为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或类白色。片剂直径 8 mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。这些病例大多数发生在女性中。肥胖及对核苷的长期暴露可能是危险因素。在有已知肝病危险因素的患者中给予核苷类似物时要特别注意；然而，在没有已知危险因素的患者中也曾经有病例报告。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性(可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高)，应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 中断治疗后乙肝恶化 对感染HBV但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测，包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当，可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。 新出现的或更严重的肾功能损害 替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时，曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和Fanconi综合征(肾小管损伤伴严重低磷酸血症)的病例(参见 “不良反应-上市后经验”)。 建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行肌酐清除率计算。对有肾功能损害风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。 建议对所有肌酐清除率低于50mL/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能(参见“用法用量”)。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。 如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂，应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。 与其他药物联用 富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括： ·依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·艾维雷韦/克比司特/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯 ·恩曲他滨替诺福韦 HIV-1和HBV合并感染的患者 因存在HIV-1耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗逆转录病毒联合治疗方案的一部分用于HBV和HIV-1合并感染患者。 所有HBV感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行HIV-1抗体检查。也建议所有HIV-1感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。 脂肪重新分布 接受抗反转录病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经观察到体脂重新分布/堆积包括向心性肥胖、项背脂肪增加(水牛背)、周围消瘦、面部消瘦、胸部增大和柯兴氏样面容。这些现象发生的机制和长期后果目前未明确。因果关系尚未确立。 免疫重建综合征 接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病病毒联合治疗的HIV感染患者中，曾经报告过免疫重建综合征。在抗逆转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染(例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎(PCP)，或结核)产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。 此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调(例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征)的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。 早期病毒学失败 HIV感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷逆转录酶抑制剂或一种HIV蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂(NRTI)的药物治疗方案总体上效用性较弱。尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。

1、肝炎恶化 停止治疗后突发 警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中 HBV DNA 水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6 个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。 在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。 治疗期间突发 慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。 2、HBV 传播 必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播 HBV 的风险。必须继续采取适当预防措施。 3、失代偿性肝病患者 对于患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分 > 9（即 C 级）的HBV 感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。 4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停本品治疗。 5、肾功能损害 肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者 在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用本品治疗 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性数据。 不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于 CrCl < 15 mL/min 且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。 6、肾毒性 无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。 7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚无关于本品在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。 8、乙型肝炎和 HIV 合并感染 由于存在出现 HIV 耐药性的风险，不建议将富马酸丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始本品治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染 HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。 9、与其他药品合用 本品不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。 10、乳糖不耐受 富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。 11、对驾驶及操作机械能力的影响 本品对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在富马酸丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。