0.25gx30片

重庆圣华曦药业股份有限公司

国药准字H20163115

用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。

本品适用于成人癫痫部分性发作的单独治疗或添加治疗，可用于4岁以上儿童癫痫部分性发作的单独治疗，2岁以上儿童癫痫部分性发作的添加治疗。

(1)给药途径：口服。需以适量的水吞服，服用不受进食影响。(2)给药方法和剂量：成人(>18岁)和青少年(12-17岁)体重≥50kg：起始治疗剂量为每次500mg，每日2次；根据临床效果及耐受性，每日剂量可增加至每次1500mg，每日2次；剂量的变化应每2-4周增加或减少500mg/次，每日2次。老年人(≥65岁)：根据肾功能状况，调整剂量(详见下文有关肾功能受损病人描述)。4-11岁的儿童和青少年(12-17岁)体重≤50kg：起始治疗剂量是10mg/kg，每日2次；根据临床效果及耐受性，剂量可以增加至30mg/kg，每日2次；剂量变化应以每2周增加或减少10mg/kg，每日2次；应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥50kg，剂量和成人一致。青少年和儿童推荐剂量：起始剂量10mg/kg，每日2次，最大剂量30mg/kg，每日2次；体重15kg：起始剂量每次150mg，每日2次，最大剂量每次450mg，每日2次；体重20kg：起始剂量每次200mg，每日2次，最大剂量每次600mg，每日2次；体重25kg：起始剂量每次250mg，每日2次，最大剂量每次750mg，每日2次；体重50kg或以上：起始剂量每次500mg，每日2次，最大剂量每次1500mg，每日2次。20kg以下的儿童，为精确调整剂量，起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于4岁的儿童患者：目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损的病人：成人肾功能受损病人，根据肾功能状况，按表中不同肌酐清除率(CLcr)mL/min(测出血清肌酐值按下述计算方法)调整日剂量，CLcr=140-年龄(岁)x体重(kg)/72x血清肌酐值(mg/dl)，女性病人：上述计算值x0.85；肾功能受损病人的剂量：正常病人(肌酐清除率80mL/min)：每次500-1500mg，每日2次；轻度异常(肌酐清除率50-79 mL/min)：每次500-1000mg，每日2次；中度异常(肌酐清除率30-49 mL/min)：每次250-750mg，每日2次；严重异常(肌酐清除率<30mL/min)：每次250-500mg，每日2次；正在进行透析晚期肾病病人：500-1000mg ，每日1次；服用第1天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750mg，透析后，推荐给予250-500mg附加剂量；儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量，因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。肝病患者：对于轻度和中度肝功能受损的病人，无需调整给药剂量。严重肝损的病人，根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70mL/min，日剂量应减半。

1、用法：本品适用于单独或与其它的抗癫痫药联合使用。在单药治疗和联合用药中，本品可从临床有效剂量开始用药，1天内分为2次给药，根据病人的临床反应增加剂量；当使用奥卡西平代替其它抗癫痫药治疗时，在奥卡西平治疗开始后，应逐渐减少其它癫痫药的剂量。如果本品与其它抗癫痫药联合使用，由于病人总体的抗癫痫药物剂量的增加，需要减少其它抗癫痫药的剂量或/和更加缓慢的增加本品的剂量。本品可以空腹或与食物一起服用。

2、用量：对没有肾功能损害的病人，推荐治疗剂量如下述所示。奥卡西平药代动力学的特点是不需要监测血药浓度从而使本品治疗更加方便。

（1）成人：

①用本品单药治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天），分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间，绝大多数病人对每日900mg的剂量即有效果。单药治疗的对照研究显示，以前没有用其它抗癫痫药治疗的病人，有效药物剂量为每日1200mg。一些用其它的抗癫痫药控制不好，而换用本品单独治疗的难治性癫痫病人，每日2400mg的剂量证明是有效的。

②联合治疗：用本品治疗，起始剂量可以为一天600mg（8-10mg/kg/天）分2次给药。为了获得理想的效果，可以每隔1个星期增加每天的剂量，每次增加剂量不要超过600mg。每日维持剂量范围在600-2400mg之间。联合用药的对照研究显示，每日有效的治疗剂量为600-2400mg。然而，在其它抗癫痫药不减量的情况下，主要因为中枢神经系统的不良反应，大多数病人不能耐受每日2400mg的剂量。

③对每日服用剂量超过2400mg没有进行过系统研究。

④对剂量高达4200mg/日的应用经验非常有限。

（2）2岁和2岁以上的儿童：

①在单药和联合用药过程中，起始的治疗剂量为8-10mg/kg/天，分为2次给药。根据临床需要，调整剂量的间隔不小于1周，每次增加剂量不要超过10mg/kg/天，为达到理想的临床疗效，可增加至最大剂量60mg/kg/天。

②在联合治疗和单药治疗中，当根据体重进行标准化时，清除率(L/mr/kg)随年龄降低，因此，与成人相比，2岁至4岁以下儿童的奥卡西平给药剂量应为单位体重剂量的两倍4岁至12岁儿童的奥卡西平给药剂量应比单位体重剂量高50%。

③与年龄较大的儿童相比，2岁至4岁以下的儿童对有酶诱导作用的抗癫痫药的体重标准化后的表观清除率较高。与单药治疗或联合使用无酶诱导作用的抗癫痫药治疗相比，在2岁至4岁以下的儿童中，如联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药，则奧卡西平的剂量应比单位体重剂量高60%。年龄较大的儿童（4岁及以上）在联合使用有酶诱导作用的抗癫痫药治疗时的剂量仅稍高于其对应的单药治疗组。

④以上推荐剂量是基于在临床试验中对所有年龄组（成人、老年患者以及儿童）中的使用剂量确定的。但是，可在适当情况下降低起始剂量。

（3）老年人：建议对有肾功能损害的老年人，调整药物剂量（见肾功能损害的病人）。对易发生低钠血症的病人。

（4）肝功能损害的病人：对于有轻到中度肝功能损害的病人，不必进行药物剂量调整。对重度肝功能损害病人未进行过服用本品的临床试验。

（5）肾功能损害的病人：有肾功能损害的病人（肌酐清除率

3、具体用法用量请遵医嘱。

成人临床研究汇总的安全性数据表明，药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4%和42.2%。其中，严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。儿童临床研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4%和40.2%，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6%,成人18.6%）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率：很常见>10%；常见1-10%；少见0.1-1%；罕见:0.01-0.1%；非常罕见<0.01%，包括单独的报告。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。全身反应和给药部位不适：很常见乏力。神经系统不适：很常见嗜睡，常见健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤。精神心理变化：常见易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变、思维异常；上市后不良事件报道：行为异常、攻击性、易怒、焦虑、错乱、幻觉、易激动、精神异常、自杀、自杀性意念、自杀企图；但还没有足够数据，用于估计对它们的发生率或建立因果关系。消化道不适：常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐。代谢和营养障碍：常见食欲减退；当病人同时服用托吡酯时，食欲减退的危险性增加。耳及迷路系统不适：常见眩晕。眼部不适：常见复视。伤害、中毒和后续的并发症：常见意外伤害。感染和传染：常见感染。呼吸系统不适：常见咳嗽增加。皮肤和皮下组织异常变化：常见皮疹；上市后不良事件报道：脱发，某些病例中停药后自行恢复。血液系统和淋巴系统异常变化：上市不良事件报道：白细胞减少、嗜中性细胞减少、全血细胞减少、血小板减少，但还没有足够数据，用于估计它们发生率或建立因果关系。

最常报道的不良反应包括：

1、血液和淋巴系统异常：少见白细胞减少症；非常罕见骨髓抑制、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、全血细胞减少、嗜中性白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少。

2、免疫系统异常：非常罕见超敏反应（包括多器官过敏），特点为皮疹、发烧。也可能影响到其它器官或系统，例如血液或淋巴系统（如嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、白细胞减少、淋巴结病、脾大）、肝脏（如肝功能检查异常、肝炎）、肌肉和关节（如关节肿胀、肌痛、关节痛）、神经系统（如肝性脑病）、肾脏（如蛋白尿、间质性肾炎、肾衰）、肺脏（如呼吸困难、肺水肿、哮喘、支气管痉挛、间质性肺病）、血管性水肿、过敏反应。

3、代谢和营养疾病：非常罕见甲状腺功能减退。

4、代谢和营养异常：常见低钠血症；非常罕见伴有下列症状和体征的低钠血症，如痫性发作，意识模糊，意识水平下降，脑病（其它不良反应见中枢神经系统），视觉障碍（例如：视力模糊），呕吐、恶心、叶酸缺乏症，甲状腺机能减退。

5、精神疾病：常见意识模糊、抑郁、淡漠、激动（如紧张）、情感不稳定。

6、神经系统疾病：非常常见嗜睡、头痛、头晕；常见共济失调、震颤、眼球震颤、注意力不集中、健忘。

7、眼部疾患：非常常见复视；常见视力模糊、视觉障碍。

8、耳和迷路疾病：常见眩晕。心脏疾病：非常罕见心律失常、房室传导阻滞。

9、血管疾病：非常罕见高血压。

10、胃肠道疾病：非常常见恶心、呕吐；常见腹泻、便秘、腹痛；非常罕见胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。

（11）肝胆疾病：非常罕见肝炎。

（12）皮肤和皮下组织疾病：常见皮疹、脱发、粉刺；不常见荨麻疹；非常罕见血管性水肿、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解（Lyell综合征）、多形性红斑。

（13）肌肉骨骼、结缔组织和骨疾病：非常罕见系统性红斑狼疮。

（14）全身性疾病和给药部位情况：非常常见疲劳；常见虚弱。

（15）检查：不常见肝酶增高、碱性磷酸酶增高。

特殊情况下，在使用本品过程中，会发生抗利尿激素异常分泌综合征（SIAPH）。

对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。

1、已知对本品任何成份过敏的病人。

2、房室传导阻滞者禁用。

本品的活性成份为左乙拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

本品主要成分为奥卡西平。

左乙拉西坦片为白色椭圆形薄膜包衣片，除去包衣后显白色。

（1）奥卡西平口服混悬液：白色至淡棕色或淡红色均匀的乳状混悬液；有水果香味。（2）奥卡西平片：薄膜衣片，除去包衣后显淡黄色。

根据当前的临床实践，如需停止服用左乙拉西坦片，建议逐渐停药。(例如 ：成人每隔2-4周，每次减少500 mg，每日2次 ；儿童应每隔2周，每次减少10 mg/kg，每日2次)。 临床研究中，一些患者对加用左乙拉西坦治疗有效应，可以停止原合并应用的抗癫痫药物（研究中共有69位患者其中的36位成人患者）。临床研究中报告有14%服用左乙拉西坦的成人及儿童患者癫痫发作频率增加25%以上，但在服用安慰剂的成人及儿童患者中，也各有26%及21%患者癫痫发作频率增加。对于肝功能损害的病人，参照[用法与用量]。对于严重肝功能损害的病人，应先行检查肾功能，然后进行调整。对驾驶和应用机器影响：目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆能力的影响。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的病人，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操纵机械。

1、超敏反应：该产品上市后收到的I型超敏反应包括皮疹、瘙痒、荨麻疹、血管性水肿和过敏反应报告。在使用过奥卡西平的患者中有过敏反应和包括咽喉、舌唇和眼睑在内的血管性水肿的病例报道。使用本品的患者若有上述反应发生，应停药并换用其他药物治疗。对卡马西平过敏的病人，在使用本品治疗过程中，也可能发生过敏反应（如严重的皮肤反应）。卡马西平和奥卡西平的交叉过敏反应率为25-30%。过敏反应也可以发生在对卡马西平没有过敏史的病人（包括多器官过敏反应）。该过敏反应可影响到皮肤、肝脏、血液和淋巴系统或其他器官，可以是单独反应，也可能是一系列全身反应。作为一条原则，在首次出现过敏反应征象的时候，应该立即停用本品。

2、皮肤影响：极个别案例中报道了与奥卡西平使用相关的严重皮肤反应，包括：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症（Lyell‘s综合征）和多形性红斑。发生严重皮肤反应的患者可能需要住院治疗，因为可能危及生命并且有极罕见的致命情况。在儿童和成人患者中都发生了相关案例。发作的中位时间为19天。个别重新使用奥卡西平的患者，报道了严重皮肤反应的复发。如果患者在使用本品时出现皮肤反应，应当考虑停用本品，而采用其它抗癫痫药治疗。

3、低钠血症：可达2.7%的病人使用本品治疗时，血清钠会下降到125mmol/L以下，但常常没有临床症状，并不需要调整治疗。如果考虑临床干预，来自临床试验的经验显示，减少或者停用本品，或者对病人采取保守治疗（例如减少液体的摄入），血清钠水平都会回到正常基线以上。以下情况需注意：有肾脏疾病并且有低钠血症的病人；同时使用能降低血钠水平的药物(例如，利尿剂，和ADH不适当分泌相关的药物)治疗的病人，在开始用本品前应该测定血清钠水平，开始治疗以后大约两周测定血清钠水平。然后，在治疗的前3个月中，每隔1个月，或者根据临床需要测定血清钠水平。对于上述提到的危险因素在老龄病人中应更加注意。在用降低血钠水平的药物治疗的同时又使用本品治疗的病人，也应进行血清钠的监测。作为一条原则，在用本品治疗时，如果出现低钠血症的临床表现，就应该考虑测定血清钠水平。另外，测定血清钠水平可以作为某些患者常规实验室监测的一部分。如果观察到低钠血症，限制水摄入是一种重要的纠正方法。尽管奥卡西平极少导致心脏传导功能障碍，但是对既往有过传导障碍（如AV阻滞、心律不齐）的患者应慎用此药。心衰的病人，应定期进行体重监测，以确定是否有液体潴留。如果有液体潴留或者心功能的恶化，应测定血清钠水平。如果明确有低钠血症，限制液体的摄入是一条重要的治疗办法。尽管临床试验没有提示用奥卡西平治疗能导致心脏传导阻滞，然而，从理论上讲，对有心脏传导疾病的病人（例如房室传导阻滞，心律失常），应该小心地监测。

3、甲状腺功能减退：甲状腺功能减退是非常罕见的奥卡西平药物的不良反应。考虑到甲状腺激素对儿童出生后生长发育的重要性。建议在儿童人群特别是2岁以下的儿童开始治疗前进行甲状腺功能检测。同时建议在治疗的同时也应检测甲状腺功能。

4、肝脏功能：有关肝炎的病例报道非常罕见，且在大多数病例中，疾病的预后良好。一旦怀疑有肝炎，应进行检查，考虑终止本品的治疗。

5、肾功能：对于肾功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）的患者在曲莱治疗过程特别是首剂量和剂量增加时应特别慎重（参见用法用量和药代动力学）。

6、自杀倾向和行为：已经有报告抗癫痫药对数个适应症治疗的患者出现自杀倾向和行为。对使用抗癫痫药物进行随机、安慰剂对照研究的meta分析显示患者出现自杀倾向及行为的风险略有增加。这种风险的机制尚不清楚。因此，应该对患者的自杀倾向和行为信号进行监测考虑进行适当的治疗。在出现自杀倾向和行为信号时应该建议患者（及其监护人）寻求医学帮助。

7、血液学影响：在本品上市后的临床使用中罕有粒细胞减少、再生障碍性贫血和全血细胞减少的报告。但是，由于此类疾病发生率极低且易受其他因素混淆（如潜在的疾病、合并用药），其病因较难确定，因此，如果出现任何明显的骨髓抑制反应，应考虑停止用药。

8、撤药反应：和其它抗癫痫药一样，本品应避免突然停药。应该逐渐地减少剂量，以避免诱发痫性发作（发作加重或癫痫持续状态）。如果不得不突然停药，例如由于严重的不良反应，应该在合适的抗癫痫药（如安定静脉或直肠给药，苯妥英静脉给药）发挥作用的情况下换用另外一种抗癫痫药，并在严格的观察下进行。奥卡西平的诱导能力低于卡马西平。在某些情况下，同时使用的其他抗癫痫要的剂量应该降低，参见药物相互作用。

9、药物的相互作用：

（1）激素类避孕药：应告知育龄期的女性，本品和口服激素类避孕药同时使用能够导致避孕效果的丧失。对于使用本品的育龄女性，建议使用其它非激素类避孕药。

（2）酒精：接受本品治疗的病人，应避免饮酒以免发生累加的镇静作用。本品含有乙醇（在最大剂量2400mg中含量小于100mg）。同时含有可导致过敏反应的对羟苯甲酸酯（过敏反应可能延迟）。混悬液中还含有山梨醇，因此仅适用于无果糖耐受不良遗传疾病的患者。

10、对驾驶和操纵机器能力的影响：本品能够产生眩晕和嗜睡，导致反应能力受损。因此，驾驶和操纵机器时，应该特别小心。

11、孕妇及哺乳期妇女用药：

（1）妊娠：已知患有癫痫的母亲的后代更容易出现发育性疾病包括畸形。数目有限的妊娠期数据显示妊娠期给予奥卡西平可能造成严重的出生缺陷（见药理毒理）。奥卡西平治疗中最常见的先天畸形有室间隔缺损、房室间隔缺损、腭裂伴唇裂、唐氏综合征髋关节发育疾病（双侧和单侧）、结节性硬化症和耳朵的先天畸形。根据北美妊娠注册的数捃妊娠前三个月处于暴露奥卡西平单药治疗中的母亲中分娩后12周内诊断的严重先天畸形发生率为2.0%（95%CI0.6至5.1%）严重先天畸形是指内外科或整形科认为有意义的结构疾病。妊娠期暴露于奥卡西平的女性与妊娠期未暴露于任何抗癫痫药物的女性相比，其先天畸形的相对风险（RR）为1.695%C|0.46至57。用药时应考虑以下情况女性患者如果在接受本品治疗期间怀孕或计划怀孕或在妊娠期需要开始本品治疗必须仔细权衡药物的疗效与可能的致畸危险。这一点在怀孕最初的三个月尤为重要。应当给予最小有效剂量。对育龄妇女给与奥卡西平时应当尽可能采用单药治疗。应向患者告知致畸危险可能增加并建议其进行产前初筛检查。妊娠期间，疾病的恶化会对母亲和胎儿同时产生伤害因此切不可中断有效的抗癒痫治疗。监测和预防抗癫痫药可能导致叶酸缺乏症而叶酸缺乏是造成胚胎疾病的可能原因。因此在怀孕前及怀孕期应补充叶酸。由于妊娠期的生理变化.奥卡西平活性代谢物---10羟基衍生物（MHD）的血浆浓度可能逐渐下降。我们推荐妊娠期妇女使用本品时应当严密观察其临床反应并考虑检测MHD血浆浓度的变化以保持妊娠期间对癫痫的有效控制（参见用法用量和药代动力学）。对产后MHD血浆浓度水平也应考虑进行监测特别是在妊娠期剂量增大的情况下。

（2）新生儿：在新生儿中报道了因抗癒痫药导致的出血障碍。作为一种预防措施对在怀孕后期数周的孕妇及新生儿给予维生素K1。奥卡西平及其活性代谢产物(MHD)能够通过胎盘屏障。在个案例中新生儿和母体的血浆MHD浓度相似。动物研究中在母体毒性剂量水平观察到胚胎死亡生长延迟和胚胎畸形发生率的增加。

（3）育龄期和菜取避孕措施的女性：应建议正接受曲莱治疗的育龄期女性采用高效的避孕措施（最好采用非激素类，例如宫內植入物）。本品能导致含有炔雌醇和左炔诺孕酮的口服避孕药失效。（参见注意事项和药物相互作用）

（4）哺乳奥卡西平和其活性代谢物能通过乳汁分泌。二者的乳汁/血清浓度比值为0.5。通过此途径本品对婴儿的影响并不清楚因此用母乳喂养的母亲不得给予本品治疗。

（5）生殖能力：没有关于生殖能力的人体数据，在大鼠中分别给予奥卡西平或MHD口服剂量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影响。然而唯性试验动物给予MHD最高剂量后岀现发情周期紊乱以及黄体、植入和活胎数量减少。

12、儿童用药：参见用法用量或遵医嘱。已有1个月以上婴幼儿使用的经验用量参考2-4岁儿童的用量（每公斤体重）。但其有效性尚未确立。

13、老年用药：参见用法用量或遵医嘱。

14、药物过量：有关于过量服用奥卡西平的个案报道最大提入剂量为48000mg。给予对症治疗后病人全部恢复。

（1）体征和症状：

电解质和体液平衡紊乱：低钠血症。

眼部疾病：复视、瞳孔缩小、视力模糊。

胃肠道疾病：恶心呕吐、水肿。

全身性疾病和给药部病变：乏力。

检查：呼吸抑制、QTC延长。

神经系统疾病：困倦和嗜睡、头晕、共济失调、眼震、震颤协同紊乱（协同疾病）、抽搐、头痛、昏迷、意识丧失、运动障碍。

精神疾病：攻击行为、躁动、意识模糊。

血管疾病：低血压。

呼吸系统、胸和纵隔疾病：呼吸困难。

（2）处理：没有特效解毒剂。应给予适当的对症处理和支持治疗。可以考虑洗胃来清除药物和/或服用活性炭使本品失去活性。