4mg(以罗格列酮计)

浙江京新药业股份有限公司

国药准字H20080255

本品仅适用于其他降糖药无法达到血糖控制目标的2型糖尿病患者。

单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。

饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前。

本配合饮食和运动治疗，用于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不住或正在接受维格列汀与二甲双胍联合治疗的成人2型糖尿病患者。

糖尿病的治疗应个体化。本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀后服用。

本品的起始用量为4mg/日，一次4mg(即1片)，一日1次。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至一日8mg(即2片)，一日1次或分两次服用(早、晚各1次)。

本品可于空腹或进餐时服用

成人

本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案疗效和对药物的耐受程度个性化定制。但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的100mg。通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。用餐时或饭后服用本品可减轻二甲双胍胃肠道症状（参见[药代动力学]）。

对于二甲双胍单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳患者本昌的起始剂量相当于维格列汀50mg每日两次（日总剂量100mg），再加上正在服用的二甲双胍的剂量。

对于正同时接受维格列汀与二甲双肌联合治疗需要更换本品的患者，本品的起始剂量应根据正在服用的维格列汀和二甲双胍的剂量选择。

特殊人群

肾功能不全患者

对于肌酐清除率(使用Cockcroft-Gault公式,根据血清肌酐水平估算得出)处于60到90ml/min范围内的肾功能损伤的患者，需要调整本品的剂量。肌酐清除率<60ml/分钟的患者不能使用本品(参见[禁忌]、注 意事项]和[药代动力学] )。

肝功能不全患者

用药前，丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST) >正常值上限(ULN) 2.5倍的肝功能不全患者不能使用本品(参见[禁忌]、[注意事项]和(不良反应])。

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良发应可参照马来酸罗格列酮资料。罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究。

尚无本品的临床疗效试验数据，但试验表明本品与联合应用维格列汀片和二甲双胍片具有生物等效性。以下数据来源于联合应用维格列汀片与二甲双胍片的研究，该研究中维格列汀片作为二甲双胍片的添加治疗药物。尚无维格列汀治疗中添加二甲双胍的研究。

安全性特征总结

大部分不良反应为轻度或一过性，无需中止治疗。未发现不良反应与年龄、种族、暴露时间或日剂量存在关联性。

在使用维格列汀片过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果恢复正常。从设有对照组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以得到，50 mg 维格列汀每日一次给药组、50 mg 维格列汀每日两次给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 评价结果≥ 3 ×ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2％、0.3％和 0.2％。即使出现一过性的转氨酶水平升高，患者一般无症状，亦不出现胆汁淤积或黄疸。

维格列汀治疗组罕有血管性水肿报告，报告发生率与对照组相似。维格列汀与血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂联合用药时，报告发生比例较高。大部分事件为轻度，并且在维格列汀继续治疗中恢复。

不良反应列表

在双盲研究中，患者接受维格列汀单药和添加二甲双胍治疗后出现的不良反应按照器官系统和绝对发生频率分列于下表 1-4。有关二甲双胍成份的已知不良反应信息列于下表 5。不良反应发生率定义如下：

?十分常见（≥ 10％）；

?常见（1％～10％，含 1％）；

?偶见（0．1％～1％，含 0．1％）；

?罕见（0．01％～0．1％，含 0．01％）；

?十分罕见（＜0．01％）。

在依照发生频率分类的各组中，不良反应均按照严重程度由大到小排列。 表1：在比较二甲双胍添加维格列汀(100 mg/日)治疗与二甲双胍单药治疗的双盲临床研究中,患者报告的不良反应（N=208）

不良反应描述

维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗的对照临床试验中，在维格列汀 100 mg/日与二甲双胍联合治疗组及二甲双胍单药治疗组中均未发生因不良反应退出试验的报告。

临床试验显示，低血糖是维格列汀与二甲双胍联合治疗组中的常见不良反应（1％），而在二甲双胍单药治疗组中为偶见（0.4％）不良反应。在所有维格列汀治疗组中均未发现重度低血糖事件。

临床试验中，二甲双胍添加维格列汀 100 mg/日治疗组未发现体重相对基线变化（维格列汀和安慰剂组分别为增加 0.2 kg 和减少 1.0 kg）。

维格列汀合用二甲双胍的长期临床研究结果显示，在超过两年的研究期间，尚未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

与磺酰脲类药物联合用药

表 2：接受维格列汀 50 mg 每日两次与二甲双胍及磺酰脲类药物联合治疗患者报告的不良反应（n= 157）

不良反应描述

维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组未发现因不良反应退出试验的病例，而安慰剂添加二甲双胍与格列美脲联合治疗组发生率达 0.6％。

低血糖为两治疗组的常见不良事件（维格列汀与二甲双胍及格列美脲联合治疗组5.1％，二甲双胍和格列美脲联合治疗组 1.9％）。维格列汀组报告 1 例重度低血糖事件。研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组增加 0.6 kg，安慰剂组减少 0.1 kg）。

与胰岛素联合用药

表 3：维格列汀 100 mg/日与胰岛素联合治疗（合用或不合用二甲双胍）双盲研究中患者报告的不良反应（n= 371）

不良反应描述

维格列汀 50 mg 每日两次联合应用胰岛素治疗合用或不合用二甲双胍的对照临床试验显示，因不良反应退出试验的总发生率维格列汀组为 0.3％，安慰剂对照组无退出病例。

两治疗组之间低血糖症发病率相似（维格列汀组 14.0％，安慰剂组 16.4％）。维格列汀组 2 例患者,安慰剂组 6 例患者报告重度低血糖事件。

研究结束时，对体重基本无影响（维格列汀组体重相对基线增加 0.6 kg，安慰剂组无变化）。

复方制剂中单个活性成份的其他信息

维格列汀

表 4：在双盲临床研究中，接受维格列汀单药治疗（100 mg/日）的患者报告的不良反应（N=1855）

不良反应描述

在单药治疗的临床研究中，接受维格列汀 100 mg 日剂量治疗组由于不良反应而退出研究的总退出率为 0.3％，安慰剂对照组为 0.6％，活性药物对照组为 0.5％。

在单药治疗研究中，低血糖的发生率较低，其中维格列汀 100 mg（日剂量）治疗组为0.4％（7/1,855），相比之下，活性药物对照组或安慰剂组均为 0.2％（2/1,082），无受试者报告严重不良事件。

临床试验显示，维格列汀 100 mg（日剂量）单药治疗组体重相对基线无变化（维格列汀与安慰剂组体重变化量分别为-0.3 kg 和-1.3 kg）。

维格列汀单药治疗长期临床研究结果显示，在为期两年的研究期间，未发现任何新增的药物安全性隐患或未预见的风险。

二甲双胍

表 5：有关二甲双胍成份的已知不良反应

*二甲双胍长期治疗患者中发现 B12吸收下降，致血清水平下降。如果患者有巨幼红血球贫血，可能是该病因所致。

**报告肝功能检查异常或肝炎的个别病例，中止二甲双胍治疗后恢复。

治疗初期，胃肠道不良反应最常见，并且大部分病例自行恢复。

来自自发报告和文献病例的药物不良反应 - 上市后经验（频率未知）下列药物不良反应来自本品上市后经验，通过自发报告和文献病例获得。 因这些反应为自发性报告，人群量大小不确定，因此，不能可靠地估算发生率，因此列为“未知”类。

?肝炎病例，中止治疗后恢复（参见[注意事项]）

?荨麻疹、大疱性皮肤病变（包括大疱性类天疱疮）和剥脱性皮肤病变

?胰腺炎

?关节痛，有时严重

国内临床试验报告的不良反应

国内进行的维格列汀和二甲双胍合用的临床试验报告了以下药物不良反应：多汗、心悸、皮肤及皮下组织异常。多汗的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（0.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（3.4％）、安慰剂组（2.1％）；心悸的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（2.7％）、安慰剂组（1.4％）；皮肤和皮下组织异常的不良反应发生率分别为：维格列汀 50mg 每日一次组（2.7％）、维格列汀 50mg 每日两次组（8.9％）、安慰剂组（4.2％）。

对本品过敏者、肝肾功能不全者、妊娠、哺乳期妇女、18岁以下患者、有心衰病史或有心衰危险因素的患者、有心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史的患者、骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者、严重血脂紊乱的患者禁用。

1.已知对维格列汀、二甲双胍或本品中任一成份过敏者。

2.乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或糖尿病昏迷前期患者。

3.重度肾功能不全（eGFR<45 ml/(min?1.73 m2 )患者，以及其他可改变肾功能的急性病症患者（如脱水、重度感染、休克或血管内注射碘对比剂）。

4.患有可引起组织缺氧的急性或慢性疾病的患者，如：心力衰竭或呼吸衰竭、 近期心肌梗塞和休克。

5.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）2.5 倍的肝功能不全患者。

6.酒精中毒患者。

7.哺乳期妇女。

本品主要成份为酒石酸罗格列酮

本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双胍和维格列汀。

活性成份：盐酸二甲双胍

化学名称：1，1-二甲基双胍盐酸盐

结构式：

分子式：C4H11N5?HCl

本品为白色或类白色片

本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。.本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

排卵：本品同其他噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期或无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。

虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育能力影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。（其余详见说明书）

对需要胰岛素治疗的患者，本品不能替代胰岛素。本品不适用于 1 型糖尿病患者。

心力衰竭

尚无维格列汀用于 NYHA 心功能 III-IV 级患者的临床试验，因此，不推荐此类患者使用。

二甲双胍不得用于心力衰竭患者，因此，此类患者人群禁用本品。

维格列汀

肝损伤

不推荐肝损伤患者（包括开始给药前 ALT 或 AST>正常值上限 2.5 倍的患者）使用维格列汀（参见[用法用量]、[禁忌]和[药物相互作用]）。

肝酶监测

在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中， 患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测（LFT）结果均能够恢复正常。本品给药前应对患者进行肝功能检测，以了解患者的基线情况。在第一年使用本品时，需每三个月测定一次患者的肝功能，此后需定期检测。应对出现转氨酶升高的患者的肝功能进行复查，以确证检测结果，并在其后提高肝功能检测的频率，直至异常结果恢复正常为止。当患者的 AST 或 ALT 超过 ULN 的 3 倍或持续升高时，最好停止使用本品。出现黄疸或其他提示肝功能障碍症状的患者应停止使用本品。 停止使用本品且 LFT 结果恢复正常后，患者仍不能重新开始使用本品。 皮肤疾病

在猴的维格列汀非临床毒理研究中报告了皮肤损害，包括四肢起泡和溃疡（参见[药理毒理]）。但临床试验中未发现皮肤损害发生率增加，在糖尿病皮肤并发症患者中数据有限。另外，据报道，上市后有报告大疱性和剥脱性皮肤损害。因此，推荐糖尿病患者保持常规护理、监测皮肤疾病，如起泡或溃疡。

胰腺炎

上市后有自发性报告急性胰腺炎不良反应病例。因此，需告知患者急性胰腺炎症状： 持续、重度腹痛。

据观察，停用维格列汀后胰腺炎恢复。疑似发生胰腺炎时，患者应中止维格列汀和其他可疑药品治疗。

辅料

本品片剂含乳糖。因此，患有罕见半乳糖不耐症遗传病、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖

-半乳糖吸收不良的患者，不得服用本产品。

二甲双胍

乳酸酸中毒

乳酸酸中毒是一种极为罕见但非常严重的代谢并发症，最常伴发急性肾功能恶化或心肺疾病或脓毒症。二甲双胍蓄积可引起急性肾功能恶化和乳酸酸中毒风险增加。

患者发生脱水时（例如，因重度腹泻或呕吐、发热或液体摄入减少），应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。

应用含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者应该慎用可能严重损害肾功能的药品（例如降压药、利尿剂和 NSAIDs）。乳酸酸中毒的其他风险因素有过量饮酒、肝功能不全、没有得到有效控制的糖尿病、酮症、长时间禁食、任何可能导致缺氧的疾病、合用可能导致乳酸酸中毒的药品（参见[禁忌]和[药物相互作用]）。

乳酸酸中毒的诊断

应该告知患者和/或看护人乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的主要症状为酸中毒性呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、无力和体温降低，进而出现昏迷。如果发生疑似症状，患者应停用含二甲双胍产品（例如本品）并立即就医。化验结果的诊断标准为：血液 pH 值（<7.35）下降、增加的血浆中乳酸水平（>5 mmol/L）、阴离子隙增加和乳酸/丙酮酸的比值升高。当怀疑患者出现代谢性酸中毒时，应立即停止使用含二甲双胍产品（例如本品），同时将患者收治入院（参见[药物过量]）。

肾功能监测

应该在开始治疗之前及开始治疗之后（定期）评估 eGFR（参见用法用量）。eGFR < 45ml/(min?1.73 m2) 的患者不能使用含二甲双胍产品（例如本品），患有改变肾功能疾病的患者应该暂时停用含二甲双胍产品（参见[禁忌]）。

目前已知二甲双胍主要通过肾脏排泄。

二甲双胍在患者体内的蓄积程度和出现乳酸酸中毒的风险与其肾功能损伤程度成正比。因为随着年龄的增长，肾功能将逐渐减弱，老年患者在使用含二甲双胍产品（例如本品）时，应谨慎摸索给药剂量，以求找到能够有效控制血糖的最低用药剂量，同时还须定期对老年患者的肾功能进行监测。当患者的肾功能可能受损时，如患者开始使用抗高血压药物或利尿剂，或开始接受 NSAID（非甾体抗炎药物）治疗时，此时使用本品应特别谨慎。在本品给药前应对患者的肾功能进行评估，此后肾功能正常的患者应至少每年检查一次，肌酐清除率处于正常清除率下限的患者和老年患者至少每年检查 2-4 次。此外，当患者预期肾功能不全使用本品时，应对其肾功能进行更加频繁的检查。如果有迹象表明患者出现肾损伤，则应立即停药。

可能影响肾功能或二甲双胍体内清除的合并用药

合并用药可能会影响患者的肾功能，结果导致明显的血液动力学改变或影响二甲双胍的体内清除，如合并使用以阳离子的形式通过肾小管分泌排出的药物就应特别慎重（参见[药物相互作用]）。

含碘造影剂的血管内给药

血管内注射含碘造影剂可能导致造影剂诱导的肾病，继而导致二甲双胍蓄积，增加乳酸酸中毒风险。在进行放射性检查前、检查过程中和检查结束后 48 小时内不能使用含二甲双胍产品（例如本品），仅当对患者的肾功能进行再次评估确定一切稳定后才能恢复用药（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

低氧状况

心血管虚脱（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死和其他与缺氧相关的疾病均可能引起乳酸酸中毒，还可能导致肾前性氮质血症。如果正在接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗的患者出现上述情况，应立即停药。 外科手术

于全麻、腰麻和硬膜外麻醉下进行手术时，必须停用含二甲双胍产品（例如本品）（不限制食物和液体摄入的小手术除外），术后 48 小时之后或直到患者重新开始口服营养补充剂之后且肾功能重新评价结果显示稳定才能恢复用药。

乙醇摄入

已知乙醇能够增强二甲双胍对乳酸代谢的作用。应警告患者在服用含二甲双胍产品（例如本品）的同时不能过量摄入乙醇。

乙醇中毒可导致乳酸酸中毒风险增加，尤其是在空腹、营养不良或肝功能不全情况下。

肝功能不全

由于在某些乳酸酸中毒的病例中也同时伴有肝功能不全，且二甲双胍具有诱发患者出现乳酸酸中毒的风险，因此，在一般情况下，临床或实验室检查结果提示患有肝脏疾病的患者应避免使用含二甲双胍产品（例如本品）。

维生素 B12 含量

二甲双胍可能会导致约 7％的患者血清中维生素 B12 的含量降低而无任何临床症状。上述改变在极罕见的情况下可能会导致贫血，二甲双胍停止给药和/或补充维生素 B12 后，患者出现的贫血即可迅速恢复正常。患者在开始接受含二甲双胍产品（例如本品）治疗后，应至少每年检测一次血常规，当检查结果异常时，应及时评估和处理。某些患者（如，维生素 B12 或钙摄取或吸收不足）可能较易于出现维生素 B12 缺乏。针对这些患者，应至少每年对其血清中维生素 B12 的含量进行 2-3 次检测。 此前病情已经得到控制的 2 型糖尿病患者的临床状况改变当此前使用本品能够较好控制病情的 2 型糖尿病患者出现实验室检查结果异常或临床疾病（特别是含糊不清或无法确定的疾病）时，应迅速评估其是否出现酮症酸中毒和/或乳酸酸中毒。如果患者出现上述情况，则需立即停止本品给药，同时应给予其适当的治疗。

低血糖

本品单独给药后，患者一般不会出现低血糖症状，但是当其热量摄入不足、过度运动后没有及时补充能量或饮酒后，可能会出现这一情况。老年人、过度疲劳或营养不良、肾上腺或垂体腺功能不全以及乙醇中毒的患者容易出现低血糖症状。老年患者和使用 β-肾上腺素受体阻断剂的患者出现的低血糖症状可能较难分辨。

血糖控制无效

当采用某种糖尿病治疗方案使血糖维持在稳定状态的患者暴露于应激状态时，如发热、外伤、感染、手术等，可能出现暂时性的血糖控制无效。在这种情况下，如有必要可以暂时使用胰岛素代替本品。当患者从应激状态恢复后再重新使用本品。

对驾驶和机械操作能力的影响

尚无对驾驶和机械操作能力影响研究。患者可能出现头晕不良反应，因此，应避免驾驶机动车或操作机械。