10mg

湖南方盛制药股份有限公司

国药准字H20150051

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

适于治疗成人和青少年（年龄 12 岁及以上，体重至少为 35 kg）慢性乙型肝炎（参见【药理毒理】）。

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人(18-65岁) 对于肾脏功能正常的患者，的推荐剂量为每日1次，每次10 mg ，饭前或饭后口服均可。本适应症主要根据48周临床试验结果。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。治疗疗效与长期临床预后（例如肝细胞肝癌或失代偿性肝硬化）之间关系尚未确定。 患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。下列情况可以考虑停药 根据拉米夫定的治疗经验，HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后，继续治疗6个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg阴性的患者，建议长期治疗，至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。 在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不推荐停药。肾功能损害的患者 阿德福韦经肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。

应当由具备慢性乙型肝炎管理经验的医生开始治疗。 成人和青少年（年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。 漏服剂量 如果漏服一剂富马酸丙酚替诺福韦片且已超过通常服药时间不足 18 小时，则患者应尽快服用一剂，并恢复正常给药时间。如果已超过通常服药时间 18 小时以上，则患者不应服用漏服药物，仅应恢复正常给药时间。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后 1 小时内呕吐，则该患者应再服用一片。 如果患者在服用富马酸丙酚替诺福韦片后超过 1 小时呕吐，则该患者无需再服用一片。 特殊人群 老年人 无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【药理毒理】）。 肾功能损害 对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年（年龄至少为12岁，并且体重至少为 35 kg）或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。 在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片（参见【药理毒理】）。 对于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐（参见【药理毒理】）。 肝功能损害无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整（参见【注意事项】和参见【药理毒理】）。 儿童人群 尚未确定本品在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 ：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。 在两项针对HBeAg阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者的国际研究中，阿德福韦酯10mg和安慰剂组48周的疗程中，不良反应的发生率相似。本品治疗组的患者中发生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有与治疗相关的临床不良事件包括 ：乏力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。阿德福韦酯10 mg组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。 在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了最长达109周的治疗，疗程的中位数为49周。在肾功能良好的患者中，治疗组和对照组分别有4％和2％的患者在48周时观察到血清肌酐较基线值增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL。无1例患者在48周时血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL。在96周时，通过Kaplan-Meier估计值分析，分别有10%和2%使用阿德福韦酯的患者血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL（在48周以后无安慰剂对照）。在492例患者中，29例患者发生血清肌酐较基线增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL，其中20例在继续治疗后血清肌酐值下降（较基线增加≤ (smaller than or equal to) 0.2 mg/dL），8例保持不变，1例在停止治疗后下降。停用阿德福韦酯10 mg治疗后，曾发现有肝炎加重的临床和实验室证据。停药后对患者随访6个月，阿德福韦酯10 mg治疗组患者在停药后ALT升高的发生率高于安慰剂组。停药后的这些ALT反跳通常为自限性，尚无证据显示其与临床或实验室证实的失代偿性肝病有关。在一项开放的研究中，接受阿德福韦酯治疗的肝移植前和移植后的患者中最常见不良事件（报告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括 ：全身 ：乏力、头痛、发热。消化系统 ：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃肠胀气、肝衰竭。代谢及营养 ：ALT和AST升高、肝功能异常。呼吸系统 ：咳嗽增加、咽炎、鼻窦炎。皮肤及皮下组织 ：瘙痒、皮疹。泌尿生殖系统 ：肌酐升高、肾功能不全、肾衰竭。这些患者多有一定程度的基础肾功能不全或在治疗期间导致肾功能不全的危险因素。

海外患者的安全性特征总结 不良反应评估基于 2 项对照 3 期研究中的汇总安全性数据，研究中 866 名HBV 感染患者以双盲方式接受丙酚替诺福韦 25 mg 每日一次治疗至第 96 周（盲态研究药物暴露的中位持续时间为 104 周）。最常报告的不良反应为头痛 (12%)、恶心 (6%) 和疲劳 (6%)。第 96 周后，患者继续接受其原始盲态治疗或接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗。在双盲期第 96 周至第 120 周，在接受开放标签富马酸丙酚替诺福韦片治疗的受试者亚组中未发现富马酸丙酚替诺福韦片的其他不良反应（参见【药理毒理】）。 不良反应总结表 在慢性乙型肝炎患者中使用丙酚替诺福韦时，已发现了以下药品不良反应（表1）。下文基于海外研究第96周分析按身体系统器官分类及发生频率列出了不良反应。频率界定如下：非常常见 (≥ 1/10)、常见（≥ 1/100 至 < 1/10）、少见（≥ 1/1,000 至 < 1/100）、罕见（≥ 1/10,000 至 <1/1,000）或极罕见 (< 1/10,000)。 表 1：海外受试者使用丙酚替诺福韦时发现的不良反应 系统器官分类 频率 不良反应 胃肠道疾病 常见 腹泻、呕吐、恶心、腹痛、腹胀、肠胃胀气 全身性疾病与用药部位状况 常见 疲劳 神经系统疾病 非常常见 头痛 常见 头晕 皮肤及皮下组织疾病 常见 皮疹、瘙痒症 肝胆疾病 常见 丙氨酸氨基转移酶增加 肌肉骨骼和结缔组织疾病 常见 关节痛 中国大陆患者的安全性特征总结 中国大陆患者的不良反应评估基于 2 项 3 期研究（研究中 227 名中国大陆 HBV感染患者接受了 25 mg 每日一次丙酚替诺福韦治疗）中至第 96 周分析的安全性数据。中国大陆 HBV 感染患者接受丙酚替诺福韦的安全性特征与 在海外2 项 3 期研究中观察到的安全性特征基本一致。 中国大陆患者均未因不良事件停止丙酚替诺福韦治疗。 疑似不良反应的报告 药品批准后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的效益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

对活性成分或以下所列任一赋形剂过敏：α乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和氧化铁黄。

本品活性成份为阿德福韦酯。

丙-2-基 N-[(S)-({[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化}甲基)(苯氧基)磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)。

本品为白色至类白色片。

本品为黄色、圆形的薄膜衣片。除去包衣后，呈白色或类白色。片剂直径 8 mm，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻有“25”。

使用的剂量不允许超过推荐的剂量。最佳疗程尚未确定。肝功能 ： 停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。

1、肝炎恶化 停止治疗后突发 警告：已有报告指出，停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况（通常与血浆中 HBV DNA 水平升高相关）。大部分病例属于自限型，但严重加重的情况（包括致命性结局）可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。应在停止乙型肝炎治疗至少6 个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。 在进展期肝病或肝硬化患者中，不建议停止治疗，因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。在失代偿期肝病患者中，肝病突发尤其严重，有时甚至致命。 治疗期间突发 慢性乙型肝炎自发性加重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测。 2、HBV 传播 必须告知患者富马酸丙酚替诺福韦片不能预防通过性接触或血液污染的方式传播 HBV 的风险。必须继续采取适当预防措施。 3、失代偿性肝病患者 对于患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分 > 9（即 C 级）的HBV 感染患者，尚无富马酸丙酚替诺福韦片安全性和疗效方面的数据。这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。因此，应严密监测此患者人群的肝胆和肾脏各项指标和参数（参见【药理毒理】）。 4、乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大 单独使用核苷类似物（包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物）治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告，包括出现致死病例。任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停本品治疗。 5、肾功能损害 肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者 在 CrCl ≥ 15 mL/min 但 < 30 mL/min 的患者以及 CrCl < 15 mL/min 且正在接受血液透析的患者中，每日一次富马酸丙酚替诺福韦片的使用是基于极为有限的药代动力学数据和建模与模拟而确定。尚无使用本品治疗 CrCl < 30 mL/min 的 HBV 感染患者的安全性数据。 不推荐富马酸丙酚替诺福韦片用于 CrCl < 15 mL/min 且未接受血液透析的患者（参见【用法用量】）。 6、肾毒性 无法排除丙酚替诺福韦给药导致长期暴露于低水平替诺福韦而引起肾毒性的潜在风险（请参见【药理毒理】）。 7、合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者 尚无关于本品在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南（参见【药物相互作用】）。 8、乙型肝炎和 HIV 合并感染 由于存在出现 HIV 耐药性的风险，不建议将富马酸丙酚替诺福韦片用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始本品治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染 HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。 9、与其他药品合用 本品不应与含丙酚替诺福韦、富马酸替诺福韦酯或阿德福韦酯的产品合用。 10、乳糖不耐受 富马酸丙酚替诺福韦片含有α乳糖。因此，患有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。 11、对驾驶及操作机械能力的影响 本品对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。应该告知患者在富马酸丙酚替诺福韦片治疗期间已有头晕报告。