0.25g

齐鲁制药(海南)有限公司

国药准字H20163465

本品适用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗,适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

本品的推荐剂量为250mg,(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给子该药液。无需因下述情况不同调整给药剂量:年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。剂量调整:当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量(见【不良反应】)。儿童中使用前尚无本品用于儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。

建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。

转移性结直肠癌(mCRC)

贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5 mg/kg体重，每3周给药一次。

晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC)

贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次。

特殊剂量说明

儿童与青少年:对贝伐珠单抗在18岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。

老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。

肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。

使用、处理与处置的特别说明

不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。

不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。

应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9％的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml之间。

因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。

不相容性

没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。

未使用过期药品处置

尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。

剂量调整

不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗:

胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)，内脏瘘形成(参见警示语和[注意事项] )

需要干预治疗 的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见[注意事项] )

重度出血 (例如，需要干預治疔) (参見警示吾和[注意事項] )

重度动脉血栓事件(参见[注意事项] )

危及生命 (4 级)的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见[注意事项] )

高血压危象或高血压脑病(参见[注意事项] )

可逆性后部脑病综合征(PRES) (参见[注意事项] )

肾病综合征(参见[注意事项] )

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

择期手术前至少4周(参见[注意事项] )

药物控制不良的重度高血压(参见[注意事项] )

中度到重度的蛋 白尿需要进一步评估(参见[注意事项] )

重度输液反应(参见[注意事项] )

最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大药10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所【NCI】通用毒性评价标准【CTC】3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。表1中列出了相关不良反应发生频率的分类，这些数据来自I期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集(2462例吉非替尼治疗的患者)。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列(十分常见:≥10%；常见:1%且<10%；偶见；20.1%且<1%；罕见:≥0.01%且<0.1%；十分罕见:<0.01%)。其余详见说明书。

临床试验中的不良反应

已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。

最严重的药物不良反应是：

●胃肠道穿孔(参见[注意事项] )

●出血，包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血(参见[注意事项] )

●动脉血栓栓塞(参 见[注意事项] )

临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。

在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。

表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时,与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2％ (NCI-CTC3-5级反应)，或者与对照组相差≥10％ (NCI-CTC1-5级反应)。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见(≥10％)和常见(≥1％一<10％)的分类。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应(例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变)，但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。

更多关于某些严重不良反应的信息

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC 毒性评价标准(常见毒性评价标准)报告的药物不良反应。

胃肠道穿孔和瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率.低于1％，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达2％，在转移性结直肠癌患者中最高达2. 7％ ( 包括胃肠道瘘和脓肿)。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。

一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中(GOG--0240研究),接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔(任一级别)的发生率为3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。

这些事件的类型和严重性各有不同,从腹部X平片上观察到的游离气体(不需要治疗即可缓解)到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。

严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0. 2％-1％。

己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者；产品中的任何一种组份;中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

本品主要成份为吉非替尼。

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体）

每支装量4ml，含贝伐珠单抗100mg,不含防腐剂，以一次性小瓶包装。本品中辅料的组成如下:蔗糖，聚山梨酯20，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠和无菌注射用水。

褐色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为静脉注射用无菌溶液，pH值为5.7~6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体

当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病：观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)；吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(≥55岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加:吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50%、原有间质性肺炎、年龄较大(≥65岁)，病灶与胸膜粘连(≥50%)。肝毒性：已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)

胃肠道穿孔和瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加(参见[不良反应])。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成(胃 肠道阴道瘘)的风险可能增加(参见[不良反应])。

非胃肠道瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生瘘的风险可能增加(参见不良反应])。发生了气管食管(TE) 瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。

出血

采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大,特别是与肿瘤有关的出血(参见不良反应]。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，所应该永久性地停用贝伐珠单抗。

通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。

在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。

因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染：有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中，某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。

肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。

高血压：

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。

在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

可逆性后部脑病综合征（PRES）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前，还不了解在既往发生过PRES的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性。

动脉血栓栓塞：

在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。

有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。

静脉血栓栓塞：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。

充血性心力衰竭：

在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。

在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。

大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF的危险因素。

在研究AVF3694g中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素 贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素 贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF的发生率均无升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中CHF3级或3级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。

中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。

伤口愈合并发症：

贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。

重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。

在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗。

蛋白尿：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了1.4％。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。

超敏反应，输液反应：患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。

卵巢衰竭/生育力：贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。

驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。