0.25g*10片/板

湖南科伦制药有限公司

国药准字H20193362

本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见【注意事项】)。

用于头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌等实体瘤

吉非替尼的推荐剂量为250mg(每片)，一日1次，口服，空腹与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性，如果漏服吉非替尼一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服用时间不足12小时，则患者不应在服漏服的药物，患者不可为弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎,搅拌至完全分散(约需15分钟),即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子,饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。药物不良反应所致剂量调整出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天)：肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重；NCICTCAE2级或2级以上的ALT或AST升高；NCICTCAE3级或3级以上的腹泻；出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)；NCICTCAE3级或3级以上皮肤反应。不良反应完全缓解或降至NCICTCAE1级后,可重新开始吉非替尼250mg剂量治疗。

临用前，用生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不应少于1小时，滴完后需继续点滴输液1000ml以上。推荐剂量为每次给药80-100mg/m2，每疗程给药一次，间隔3-4周后方可进行下一疗程。

安全性特征概述：来自ISELINTEREST和IPASS三项平期临床试验(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集中，最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10%的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所【NCI】通用毒性评价标准【CTC】3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，1.3%患者发生儿LD或类似ILD的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤维化)，其中，0.7%为3级或更高级，3例为致死性不良反应。这些研究中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需甾体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。不良事件列表表1给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于四期临床试验ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集中报告的相应不良事件的发生率。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到或超过2个CTC级别的患者。各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为：十分常见：210%；常见：21%且<10%；偶见：20.1%且<1%；罕见：20.01%且<0.1%；十分罕见：<0.01%。表1：按照系统/器官和发生率列出不良反应表格请详见说明书。间质性肺病：项双盲的亚期临床研究中(ISEL)，比较吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者(1692例患者)，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似,两治疗组均为约1%。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自亚裔人群，接受吉非替尼或安慰剂治疗的亚裔人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3%和4%。-例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。在日本的上市后药物监测研究中(3350名患者)，报道的接受吉非替尼治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8%。一项在日本的非小细胞肺癌患者中进行的流行病学病例对照研究中,12周随访时间内间质性肺病的累积发生率的原始数据(未根据患者特征的不均衡而调整)，接受吉非替尼的患者为4.0%，接受化疗的患者为2.1%；与接受化疗相比，接受吉非替尼治疗发生间质性肺病的校正比值比为3.2(95%的可信区间为1.9-5.4).相对于化疗而言，使用吉非替尼发生间质性肺病的风险升高，这主要见于治疗的前四周(校正比值比为3.8,95%的可信区间为1.9-7.7)，此后：的相对风险较低(校正比值比为2.5,95%的可信区间为1.1-5.8).在项比较吉非替尼与卡铂/紫杉醇二联化疗用于线治疗选择性的晚期NSCLC亚洲患者(1217例)的功期开放临床试验中(IPASS)，ILD型事件的发生率在吉非替尼治疗组为2.6%，卡铂/紫杉醇治疗组为1.4%。在该项临床研究的中国患者中，吉非替尼治疗组发生1例ILD型事件，为0.5%，卡铂/紫醇治疗组发生4例，为2.2%。

本品主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞、血小板、血色素减少；其它较常见的不良反应包括恶心、呕吐、食欲不振等消化道症状以及肝肾功能异常、耳神经毒性、脱发等。其它不良反应虽发生率较低，但应引起关注： 严重不良反应： 1) 过敏性休克症状 (0.1-5%)：出现过敏性休克症状(潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等)，应细心观察，发现异常应立即停药并做适当的处理。 2) 骨髓抑制 (频度不明)：表现为红细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、出血倾向 (0.1-5%)，应细心观察末稍血象，发现异常，应延长给药间隔、减量或停药并进行适当的处理。 3) 肾功能异常 (0.1-5%)：出现血尿素氮、血肌酐升高，肌酐清除率下降，β2球蛋白升高，以及血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒及尿酸升高等，发现异常，对于是否继续给药，应慎重检查。 4) 阿-斯综合症 (Adams-Stokes Syndrome)发作：有报道因使用本品引起阿-斯综合症而死亡的病例 (参照：注意事项12)。 5) 听觉障碍、听力低下、耳鸣 (频度不明)：本品可引起耳神经系统毒性反应，表现为听觉障碍、听力低下、耳鸣。用药期间应进行适当的听力检查并观察患者的状态，发现异常应停药并做适当的处理；治疗前用过其它铂类制剂的、给药前就有听力低下、肾功能低下的患者应特别注意。 6) 间质性肺炎 (频度不明)：对于伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常的间质性肺炎患者，应细心观察，发现异常应终止给药，并给予肾上腺皮质激素等药物进行适当的处理。 7) 抗利尿激素分泌异常综合症 (SIADH)(频度不明)：表现为低钠血症，低渗透压血症，尿中钠离子排泄增加，伴有高张尿、意识障碍等，发现这些症状应终止给药，并采取限制水分摄取等适当的方法处理。 此外还有其他少见不良反应。

已知对该活性物质或该产品任赋形剂有严重过敏反应者。

以下患者禁用： 1．有明显骨髓抑制及严重肝、肾功能不全者。 2．对其它铂制剂及右旋糖酐过敏者。 3．孕妇、可能妊娠及有严重并发症的患者。

本品主要成份为吉非替尼。辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。薄膜包衣预混剂(胃溶型)组成为：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛、黄氧化铁、红氧化铁。

本品主要成份为奈达铂

本品为薄膜衣片,除去包衣后呈白色或类白色。

本品为类白色或淡黄色疏松块状物或粉末。

当考虑吉非替尼用于晚期或转移性NSCLC患者的治疗时，应对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。确定具有EGFR基因敏感突变的患者推荐吉非替尼治疗。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。间质性肺病观察到接受吉非替尼治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见【不良反应】)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断吉非替尼治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼，并对患者进行相应的治疗。一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受吉非替尼或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的吉非替尼还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS22)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围S50%，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(255岁)，伴有心脏疾病。两治疗组中发展为ILD的患者如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少s50%、原有间质性肺炎、年龄较大(265岁)，病灶与胸膜粘连(250%)。

肝毒性：已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见【不良反应】)，偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用吉非替尼。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。严重持续的腹泻当患者出现重度或持续性腹泻、恶心呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。消化道穿孔服用吉非替尼治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药：消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。眼部症状出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的：眼部炎症、流泪、光敏感、视力模

糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断吉非替尼治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用吉非尼时复发，则应考虑永久性终止吉非替尼治疗。大疱性和脱皮性皮肤病服用吉非替尼治疗的患者有报告发生大疱性病症，包括中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。接受吉非替尼治疗的2462例患者中，2(0.08%)例患者报告多形性红斑和大疱性皮炎。如果患者出现重度大疱性、发疱或脱皮病症，应中断或中止吉非替尼治疗。其它在吉非替尼的临床试验中有脑血管事件的报告，但与吉非替尼的关系末确定。在一项对儿科患者进行吉非替尼和放疗治疗的I/I期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血。在一项单用吉非替尼治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受吉非替尼治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。

1．本品应尽可能在具有肿瘤化疗经验的医师指导下使用，慎重选择患者，应具有应对紧急情况的处理条件。 2．听力损害、骨髓、肝、肾功能不良、合并感染和水痘患者及老年人慎用。 3．本品有较强的骨髓抑制作用，并可能引起肝、肾功能异常。应用本品过程中应定期经常检查血液、肝、肾功能并密切注意患者的全身情况，若发现异常应停药并适当处置。对骨髓功能低下及肾功能不全及应用过顺铂者，应适当降低初次给药剂量；本品长期给药时，毒副反应有增加的趋势，并有可能引起延迟性不良反应，应密切观察。 4．注意出血倾向及感染性疾病的发生或加重。 5．本品主要由肾脏排泄，应用本品过程中须确保充分的尿量以减少尿中药物对肾小管的毒性损伤。必要时适当输液及使用甘露醇、速尿等利尿剂。由于有报道应用速尿等利尿剂时，会加重肾功能障碍，听觉障碍，所以应进行输液等以补充水分。另外，饮水困难或伴有恶心、呕心、食欲不振、腹泻等的患者应特别注意。 6．对恶心、呕吐、食欲不振等消化道不良反应应注意观察，并进行适当的处理。 7．合用其它抗恶性肿瘤药物(氮芥类、代谢拮抗类、生物碱、抗生素等)及放疗可能使骨髓抑制加重。 8．育龄患者应考虑本品对性腺的影响。 9．本品只作静脉滴注，应避免漏于血管外。 10．本品配制时，不可与其它抗肿瘤药混合滴注，也不宜使用氨基酸输液、pH5以下的酸性输液(如电解质补液、5%葡萄糖输液或葡萄糖氯化钠输液等)。 11．本品忌与含铝器皿接触。本品在存放及滴注时应避免直接日光照射。 12．本品在国外的临床试验中(共632例)，突然死亡2例及因阿-斯综合症(Adams-Stokes Syndrome，心脏传导阻滞引起的脑缺氧综合症)死亡1例。突然死亡的1例患者死于因高血压而引起心功能不全；另1例患者死于既往心肌梗塞所引起的冠脉梗塞，或者由于脑部转移引起的出血。阿-斯综合症发作的1例，给药前可见心电图ST段降低，怀疑由于应用本品而引起的食欲不振、贫血是此次发作的诱因，但进行尸检没有异常发现，不能表明本品与此相关。