3.5mg

南京正大天晴制药有限公司

国药准字H20183401

多发性骨髓瘤

本品可联合美法仑和泼尼松（MP 方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨

髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多

发性骨髓瘤患者的治疗。

套细胞淋巴瘤

本品可联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，用于既往未经治疗的并且不适合接受

造血干细胞移植的套细胞淋巴瘤成人患者；或用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，患

者在使用本品前至少接受过一种治疗

1)急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。

(2)恶性淋巴瘤。

(3)生殖细胞肿瘤。

(4)小细胞肺癌、尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。

(5)乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。

本品可采用下列给药方法:

●3-5 秒静脉推注(浓度1 mg/mL),或者

●皮下(浓度2.5 mg/mL)

由于每种给药途径的重溶浓度不同，因此计算给药体积时须仔细。

鞘内注射会导致死亡。

未经治疗的多发性骨髓瘤患者

本品在联合口服美法仑和口服泼尼松进行治疗时，于 3~5 秒内经静脉推注。每个疗程 6

周（如表 1 所示），共 9 个疗程。在第 1~4 疗程内，每周给予本品 2 次（第 1、4、8、11

、22、25、29 和 32 天）。在第 5~9 疗程内，每周给予本品 1 次（第 1、8、22 和 29 天

）。两次给药至少间隔 72 小时。

表1：未经治疗的多发性骨髓瘤患者的给药方案

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整

本品与美法仑、泼尼松联合治疗的任一疗程开始之前，患者应符合以下条件：

? 血小板计数应≥70×109/L ，ANC 应≥1.0×109/L

? 非血液学毒性应降至 1 级或基线水平

表 2：本品与美法仑、泼尼松联合治疗的剂量调整

美法仑和泼尼松的有关信息请参见其说明书。

复发的多发性骨髓瘤患者和复发的套细胞淋巴瘤患者

单药

治疗推荐剂量

本品的推荐剂量为单次注射 1.3mg/m2，每周注射 2 次，连续注射 2 周（即在第 1、4、8

和 11 天注射）后停药 10 天（即从第 12 至第 21 天）。

3周为1个疗程，两次给药至少间隔 72 小时。

对于超过 8 个疗程的延续性治疗，可按标准方案给药。对于复发的多发性骨髓瘤患者，

也可以按每周 1 次给药、连续给药 4 周的维持方案（第 1、8、15 和 22 天），随后是 13

天的休息期（第 23 至 35 天）。

剂量调整以及重新开始治疗

当发生任何 3 级非血液学毒性或任何 4 级血液学毒性（不包括下面讨论的神经病变）时，应

暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少 25％（例如：

1.3mg/m2降低到 1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到 0.7mg/m2）。如果患者发生与本品治疗有关的神

经性疼痛或周围感觉神经病变，建议按下表推荐的调整剂量进行治疗，主治医生应根据患者实

际病情选择合适的剂量调整方案。有因严重自主神经病变导致中断或停止治疗的报告。如果患

者本身患有严重的神经病变，只有权衡利弊后方可使用本品。

表 3：当发生与本品治疗有关的神经性疼痛或者周围感觉或运动神经病变时推荐的剂量调整

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者

本品与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松联合用药的推荐剂量

本品剂量参见单药治疗部分。需治疗 6 个疗程，对于在第 6 个疗程首次记录缓解的患者，推

荐再接受 2 个疗程的治疗。

3 周为 1 个疗程，在每个疗程的第 1 天静脉输注以下药物：利妥昔单抗 375 mg/m2、环磷酰

胺 750mg/m2、多柔比星 50 mg/m2。在每个疗程的第 1、2、3、4 和 5 天口服泼尼松 100

mg/m2。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整

每个疗程的第 1 天之前（第一疗程除外）：

? 血小板计数应≥100×109/L 且中性粒细胞绝对计数（ANC）应≥1.5×109/L

? 血红蛋白应≥8 g/dL（≥4.96 mmol/L）

? 非血液学毒性应已恢复到 1 级或基线水平

如果发生任何 3 级非血液学毒性或 3 级血液学毒性（不包括神经病变），必须暂停本品治疗

。

表4：未经治疗的套细胞淋巴瘤患者在治疗期间的剂量调整

利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或泼尼松的有关信息请参见其说明书。

肝功能损伤患者

轻度肝功能损伤患者不需要调整起始剂量并应按推荐剂量治疗。中重度肝功能损伤患者使用

本品的起始剂量应降为 0.7 mg/m2，根据患者第一个周期的耐受性，随后的治疗剂量增加至

1.0 mg/m2或进一步降至 0.5 mg/m2。

表5：肝功能损伤患者的推荐起始剂量调整表

肾功能损伤的患者

本品的药代动力学不受患者肾功能损伤程度的影响，故肾功能损伤的患者无需调整本品的剂

量。由于透析会降低本品的浓度，故应该在透析结束后再给予本品。

给药方法

本品须用生理盐水完全溶解后在 3~5 秒内通过中央静脉导管或外周静脉注射，随后使用注射

用 0.9％氯化钠溶液冲洗。皮下给药时，应将重溶溶液注射到大腿(右侧或左侧)或腹部(右侧或

左侧)。多次皮下注射时应轮换使用不同注射部位。

如果皮下注射本品之后发生局部注射部位反应的话，/可采用较低浓度(用1 mg/mL替代2.5

mg/mL)的本品溶液进行皮下给药，或者转为静脉注射。

成人剂量1~2mg (或1.4mg/m2）最大不大于2mg，年龄大于65岁者，最大每次1 mg。儿童 75ug/kg或2.0mg/m2，每周一次静脉注射或冲入。联合化疗是连用2周为一周期。

复发或难治性多发性骨髓瘤患者静脉注射给药的临床试验不良反应总结

在三项临床研究中评价了硼替佐米在推荐剂量 1.3 mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的

地塞米松对照 III 期试验（M34101-039），治疗 669 例经 1~3 线治疗后复发或难治性多发

性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的 II 期试验，治疗 202 例至少曾接受过 2 种治

疗且近期发现疾病进展的患者（M34100-025）；一项评价硼替佐米剂量-效应的 II 期临床试

验，对复发性多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米 1.0 mg/m2或 1.3 mg/m2治疗（M34100-024），

这些患者曾在一线治疗过程中或过后发生疾病进展或复发。

表6：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的II期和III期临床试验中硼替佐米的不良反应

复发的多发性骨髓瘤患者静脉注射给药对比皮下给药的临床试验不良反应总结

在一项 III 期临床试验中评价硼替佐米皮下给药在推荐剂量 1.3 mg/m2下的安全性和有效性

。这是一项在 222 名复发的多发性骨髓瘤患者中进行的皮下给药对比静脉注射给药的随机、

对照试验。

表7：在静脉注射给药对比皮下注射给药治疗复发的多发性骨髓瘤的III期临床试验中，≥10％

患者报告的硼替佐米药物不良反应

虽然静脉注射给药与皮下给药治疗组的总体安全性数据类似，下表重点列出了在两个治疗组中

总发生率相差超过10％的药物不良反应。

表8：在治疗复发的多发性骨髓瘤的III期试验中，静脉注射给药治疗组与皮下注射给药治疗组

间总发生率相差>10％ 的药物不良反应，按毒性分级和是否导致停药分类

接受皮下给药的患者发生 3 级或以上毒性的治疗中出现的药物不良反应的总发生率比静脉给

药组低 13％（分别为 57％ 对 70％），导致停用硼替佐米的比例比静脉给药组低 5％（22％ 对

27％）。有关腹泻（皮下组为 24％ 对静注组为 36％）、胃肠和腹部疼痛（皮下组为 6％ 对静注

组为 19％）、虚弱状态（皮下组为 27％ 对静注组为 39％）、上呼吸道感染（皮下组为 14％ 对

静注组为 26％）以及周围神经病变（不另分类）（皮下组为 38％ 对静注组为 53％）的总体发

生率，皮下组比静注组低 12％~15％。另外， 3 级及以上毒性的周围神经病变的发生率皮下组

比静注组低 10％（皮下组为 6％ 对静注组为 16％），而且因外周感觉神经病而停药的比例皮下

组（5％）比静注组（12％）低 7％。

有 6％的患者报告在皮下给药后出现了局部不良反应，多数为发红。只有 2 名（1％）受试者报

告有重度反应。这些重度局部反应包括 1 例瘙痒，1 例发红。这些反应很少导致剂量调整，

经过 6天（中位数）后均消退。

复发的多发性骨髓瘤患者的再治疗

下表总结了经静脉注射硼替佐米再治疗的复发的多发性骨髓瘤患者中，至少 10％患者报告的硼

替佐米药物不良反应（MMY-2036 研究）。表9：≥10％患者报告的硼替佐米药物不良反应的发

生率 （MMY-2036研究）

硼替佐米联合给药治疗复发的多发性骨髓瘤患者的临床试验总结

下表总结了接受硼替佐米联合地塞米松（MMY-2045 研究）或硼替佐米联合聚乙二醇多柔比

星脂质体（DOXIL-MMY-3001 研究）治疗复发的多发性骨髓瘤，至少 10％患者报告的药物不良

反应。

表10：最常见的（任一治疗组至少10％患者报告）治疗期间出现的药物不良反应，根据毒性级

别、系统器官分类、首选术语分类，安全性分析集（DOXIL-MMY-3001研究和MMY-2045研究）

未经治疗的多发性骨髓瘤患者的临床试验不良反应总结

下表列出了在一项前瞻性 III 期研究中，未经治疗的 340 例多发性骨髓瘤患者，硼替佐米静

脉注射（1.3 mg/m2）合用 MP 联合疗法[美法仑（9 mg/m2）和泼尼松（60 mg/m2）]的安全性

数据。

表11：在硼替佐米合用MP联合疗法的试验中，≥10％的患者报告的治疗中出现的与药物相关的

不良事件

带状疱疹病毒再激活

医生应考虑对使用硼替佐米的患者给予抗病毒预防性治疗。在参加 III 期研究的未经治疗的

多发性骨髓瘤患者中，与 MP 治疗组相比，带状疱疹的再激活在硼替佐米合用 MP 组的患者中

更常见（分别为 4％和 14％）。在硼替佐米合用 MP 治疗组中，26％的患者接受了抗病毒预防，

在未接受预防性抗病毒治疗的患者中带状疱疹发生率为 17％，而在接受预防性抗病毒治疗的患

者中为 3％。

在未经治疗的且适合骨髓移植的多发性骨髓瘤患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m2）后，

可能与硼替佐米有因果关联的不良反应列于下表。在 MMY-3003 研究中，410 名接受硼替佐米

联合多柔比星和地塞米松治疗的患者与 411 名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患

者进行对比；在 IFM2005-01 研究中，239 名接受硼替佐米仅联合地塞米松治疗的患者与 239

名接受长春新碱、多柔比星和地塞米松治疗的患者进行对比；在 MMY-3010 研究中，130 名接

受硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松治疗的患者与 126 名接受沙利度胺和地塞米松治疗的患

者进行对比。上述三项研究（MMY3003、IFM2005-01 和 MMY3010）若在移植情况下进行，则下

表中所列不良反应仅限于诱导期。

表12：诱导期发生率≥10％的治疗中出现的药物不良反应的发生率

中国患者的不良反应

此项针对未经治疗的多发性骨髓瘤患者的研究入选了41例中国患者，其中20例被随机分入硼替

佐米联合MP治疗组，21例被随机分入MP治疗组。下表列出了中国患者在治疗中出现的药物相关

不良事件。

表13：中国患者在治疗中出现的与药物相关的不良事件

复发的套细胞淋巴瘤患者的临床试验不良反应总结

在一项 II 期临床研究中（M34103-053）评价了 155 例复发的套细胞淋巴瘤患者接受硼替佐

米的推荐剂量 1.3 mg/m2的安全性。硼替佐米在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性

骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：多发性骨髓瘤患者报告出现

的血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血、恶心、呕吐和发热高于套细胞淋巴瘤患者，而套

细胞淋巴瘤患者报告出现的周围神经病变、皮疹和瘙痒高于多发性骨髓瘤患者。

未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的临床试验总结

表 14 描述了一项前瞻性随机研究的安全性数据，该研究中 240 例未经治疗的套细胞淋巴瘤

患者接受硼替佐米静脉注射（1.3 mg/m2）与利妥昔单抗（375 mg/m2）、环磷酰胺（750

mg/m2）、多柔比星（50 mg/m2）和泼尼松（100 mg/m2）（VcR-CAP）联合治疗。

两组中≥3 级出血事件的发生率相似（VcR-CAP 组 4 例，R-CHOP 组 3 例）。VcR-CAP 组的

所有≥3 级出血事件均消退且无后遗症。

VcR-CAP 组中有 31％患者报告了感染，R-CHOP 组中有 23％患者报告了感染。两组均报告了

呼吸道和肺部感染事件，主要的首选术语为感染性肺炎（VcR-CAP 组为 8％，R-CHOP 组为 5％

）。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组带状疱疹再激活的发生率分别为 4.6％和 0.8％。研究方案修订版中

规定必须使用预防性抗病毒治疗。

表 14：比较 VcR-CAP 和 R-CHOP 的套细胞淋巴瘤研究（研究 LYM-3002，N=482）中最常

报告（≥5％）的 3 级和≥4 级不良反应

上市后经验

以上临床试验中未报告的，但有临床重要意义的药物不良反应列于表 15。

以下不良反应的发生率是基于硼替佐米上市后的全球用药经验。不良反应根据发生频率分为：

很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，且<1/10）；少见（≥1/1000，且<1/100）；罕见

（≥1/10000，且<1/1000）；极罕见（<1/10000，包括个别病例）。

如下自发报告的不良反应数据并不能精确评价在临床试验和流行病学研究中得出的发生率。

并不代表临床试验或流行病学研究中所示的真实发生率。

表15: 上市后不良反应报告

对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。

活性成份：硼替佐米

化学名称：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁

基]硼酸

分子式：C19H25BN4O4

分子量：384.24

辅料：甘露醇、氮气

本品主要成分为硫酸长春地辛。

本品为白色或类白色块状物或粉末。

本品为白色或类白色的疏松状或无定形固体，有引湿性，遇光或热易变黄。

应在有抗肿瘤药物使用经验的医生监督下使用，且应在使用本品的过程中频繁地监测全血细

胞计数（CBC）。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。

硼替佐米曾有因不慎的鞘内注射而致死亡的病例报告。因此，硼替佐米仅用于静脉注射，严

禁鞘内注射。

总体上，硼替佐米单药治疗的安全性特点与联合美法仑和泼尼松的治疗方案观察到的相似。

? 周围神经病变

使用本品治疗可能会导致周围神经病变（PN），主要影响感觉神经，但是也有伴或不伴外周

感觉神经病的重度运动神经病的报告。

曾出现周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使

用硼替佐米治疗期间神经病变的症状（包括≥3 级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的

症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感、神经性疼痛或乏力。在一项对比

硼替佐米静脉注射与皮下注射的 III 期试验中，皮下给药组 2 级及 2 级以上的周围神经病

变事件的发生率为24％，静脉给药组为 41％ （p=0.0124）。皮下组 3 级及 3 级以上的周围神

经病变的发生率为 6％，而静注组为 16％ （p=0.0264）（表 8）。因此在静脉注射与皮下注射

两组治疗反应率相当的基础上，从皮下给药开始治疗可使已有周围神经病变或周围神经病变高

危患者获益。

如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，可能需要调整本品的剂量、治疗方案或调整

为皮下给药途径。在一项硼替佐米对地塞米松单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中，随着

剂量的调整，有 51％的 2 级及 2 级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失

。在一项多发性骨髓瘤的 II 期试验中，因 2 级神经病变而退出或有 3 级及以上周围神经病

变的患者中有 73％报告周围神经病变改善或消失。在套细胞淋巴瘤中尚未对周围神经病变的长

期转归进行过研究。

? 低血压

在单药治疗多发性骨髓瘤的 II 期和 III 期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明

的低血压）的发生率为 11％至 12％。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕

厥的病史、服用能导致低血压的药物或者脱水，建议慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、

补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。

? 心脏疾病

有发生急性充血性心衰或恶化，和/或发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射

血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行

密切监测。一项单药治疗多发性骨髓瘤的 III 期试验中，硼替佐米组突发心脏疾病的发生率

为 15％，地塞米松组为 13％。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源

性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为 5％和 4％。有发生 QT 间期延长的个别案例，但并未

确立因果关系。

? 肝脏的不良事件

对于那些同时使用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝功能衰竭的

报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用本品，上述改变可

能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。

? 肺部疾病

曾有患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如非感染性肺炎、间质性肺

炎、肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本对上述事件

的报告比例较高。对于新出现的肺部疾病症状或症状恶化的患者，应迅速诊断并及时救治。

在一项临床试验中，2 例复发的急性髓白血病患者在接受大剂量（每天 2 g/m2）的阿糖胞苷

持续输注合并柔红霉素和硼替佐米治疗的初期发生了 ARDS 而死亡。

有报告不伴有左心衰或严重肺疾病的患者出现与硼替佐米相关的肺动脉高压。出现新的心肺

疾病或加重，应迅速进行全面诊断评价。

? 可逆性后部脑病综合征（PRES）

硼替佐米治疗的患者曾报告出现 PRES。PRES 是一种罕见的、可逆的神经障碍，可表现为癫

痫发作、高血压、头痛、昏睡、意识模糊、失明以及其他视觉和神经障碍。脑成像，最好是

MRI（磁共振成像）可用于证实该诊断。出现 PRES 的患者应停用本品。曾有 PRES 史的患者

重新开始本品治疗的安全性尚不清楚。

? 实验室检查

在使用本品治疗期间应密切监测全血细胞计数。

? 血小板减少症/中性粒细胞减少症

本品可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症，通常在每个疗程的第 11 天血小板降到最低值

，在下一个疗程开始时恢复到基线水平。血小板计数降低和恢复这种周期性模式在对多发性骨

髓瘤和套细胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一给药方案中未观察到累积血小板减少症和

中性粒细胞减少症的现象。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25000/μL

，应停止治疗。已有与硼替佐米相关的胃肠或脑内出血的报告，此类患者应考虑输血和支持疗

法。在一项硼替佐米对比地塞米松的单药治疗多发性骨髓瘤的研究中，平均血小板计数最低值

约为基线的 40％。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的关系列于表 16。地塞米松组

和硼替佐米组重要的出血事件的发生率（≥3 级）相似，分别为 5％和 4％。

表16：在一项硼替佐米对比地塞米松的III期试验中血小板减少的严重程度与治疗前血小板计

数的关系

在既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者中进行了一项硼替佐米与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比

星和泼尼松（VcR-CAP）联合治疗研究，结果显示 VcR-CAP 组≥4 级血小板减少症不良事件的

发生率为 32％，而利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）组则为

2％。VcR-CAP 组和 R-CHOP 组≥3 级出血不良事件的发生率分别为 1.7％（4 例患者）和 1.2％

（3 例患者）。

两组中均无患者因出血事件而死亡。VcR-CAP 组中无中枢神经系统（CNS）出血事件，而R-

CHOP 组中有 1 例 CNS 出血事件。VcR-CAP 组和 R-CHOP 组中分别有 23％和 3％的患者进行了

血小板输注。

VcR-CAP 组和 R-CHOP 组≥4 级中性粒细胞减少症的发生率分别为 70％和 52％，VcR-CAP 组

和 R-CHOP 组≥4 级发热性中性粒细胞减少症的发生率分别为 5％和 6％。两组中分别有 78％和

61％的患者接受了集落刺激因子支持性治疗。

? 胃肠道不良事件

使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果

患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐和/或腹泻，应告知患

者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、轻度头痛或昏迷应咨询医生。

? 肿瘤溶解综合征

因为本品是细胞毒性药物，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。

在治疗前处于高肿瘤负荷的患者具有肿瘤溶解综合征的风险。应密切监测此类患者并采取适当

的预防措施。

? 肝功能损伤的患者

本品通过肝酶代谢，在中重度肝功能损伤患者体内的暴露会增加。此类患者在使用本品治疗

时应降低起始剂量并应严密监测其毒性。

? 对驾驶及操作机械能力的影响

本品会引起疲劳、头晕、昏晕或视力模糊。故出现上述症状的患者，不建议驾驶及操作机械。

? 请置于儿童不易拿到处。