200mg

苏州盛迪亚生物医药有限公司

国药准字S20190027

本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实信迪利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量

本品排荐剂量为200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小):如果患者临床症状稳定或持续减轻,即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见下表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见(注意事项]。

表1本品推荐的治疗调整方案

*不良反应严重程度依据美国国立扁症研究所的不良事件通用术语评估际准第4.03版(NCI-CTCAEv4.03)。

*反应性毛细血管增生症分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿。

*心肌炎经治疗改善到0-1级后重新开始本品治疗的安全性尚不明确。

特殊人群:

肝功能不全

目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾功能不全

目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

儿童人群

本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。

老年人群

本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

给药方法

本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明:

本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。

每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL.灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，面应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿刷烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5 mL复增后药液转移到含有100 mL葡萄糖注射液(5％)或氯化钠注射液(0.9％) 的输液袋中，并经由内置或外加，.个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。

本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时(包含输注时间) ;在冷藏(2-8℃条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。

本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量

本品采用静脉输注的方式给药，静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

有可能观察到非典型反应(例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病灶，随后肿瘤缩小)。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直全证实疾病进展。

根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药和永久停药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。

特殊人群

肝功能不全

目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

肾功能不全

目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。

儿童人群

尚无本品在18岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性数据。

老年人群

本品目前在>65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

给药方法

本品静脉输注时间应在30~60分钟内。本品不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。

给药前药品的稀释指导如下:

溶液制备和输液

●请勿摇晃药瓶。

●使用前将药瓶恢复至室温(25°C或以下)。

●药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下(25％C或以下)最长放置24小时。

●给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种澄明至微乳光、无色至淡黄色液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。

●抽取2瓶本品注射液(200mg), 转移到含有9mg/ml (0.9％)氯化钠溶液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为1.5~5.0mg/ml.将稀释液轻轻翻转混匀。

●从微生物学的角度， 本品一经稀释必须立即使用，不得冷冻。本品稳定性研究表明，2~8°C避光可保存24小时，该24小时包括20~25°C室内光照下最多保存6小时(6小时包括给药时间)。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有-一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2μm)。输液时间在30~60分钟内。

●请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。

●本品仅供一次性使用。必须丟弃药瓶中剩余的任何未使用药物。

本说明书不良反应描述了在临床研究中观察到的判断为可能与卡瑞利珠单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

卡瑞利珠单抗的安全性数据来自于9项共计986例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括:食管癌(27.5％) 、肝细胞癌(22.5％) 、非小细胞肺癌(14.8％) 、鼻咽痛(9.8％)、经典型霍奇金淋巴瘤(7.6％) 、非鳞癌非小细胞肺癌(5.5％) 、黑色素瘤(3.7％) 、胃癌(2.7％)、肺腺癌(1.6％) 、肺鳞癌(1.3％) 以及乳腺癌、结外NK/T细胞淋巴瘤、肠癌、肺癌、食管腺癌、肺大细胞癌、膀胱癌、胆管癌、肺内分泌肿瘤、宫颈癌、食管小细胞癌(均<1％)。上述研究中接受卡瑞利珠单抗每2周给药1次200mg (630例)、1 mg/kg (13例)、3mg/kg (121例) 、10mg/kg (12例)、60mg (24例)、400 mg (24例)及单药每3周给药1次3mg/kg (108例)、200mg (54例)。卡瑞利珠单抗中位给药时间3.5个月范园: 0.5, 28.13), 31.4％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗26个月，12.9％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗》12个月。

接受卡瑞利珠单抗治疗的986例患者中所有级刻的不良反应发生率为97％，发生率>10％的不良反应包括:反应性毛细血管增生症、贫血、发热、艺力、甲状腺功能减退症、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。 3205042929

3级及以上不良反应的发生率为24％，发生率>1％的包括:贫血、低钠血症、肺部感染、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红索升高、结合胆红素升高、肝功能异常、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、低钾血症、丙氮酸氨基转移酶升高、肺部炎症、血碱性磷酸酶升高、脂肪酶升高。

临床研究中的不良反应

经典型密奇金淋巴瘤

SHR-1210-11-204研究为- -项在至少经过二线系统性化疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤崽者中开展的单臂、开放、多中心II期临床研究，评估卡瑞利珠单抗的有效性与安全性。75例患者入组并接受卡瑞利珠单抗200 mg,每2周给药1次。中位卡瑞利珠单抗的暴露时间是12.5个月(范围: 0.5-14.9 月)，82.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗>6个月，54.7％的患者接受卡瑞利珠单抗治疗212个月。

本研究中,所有級别的不良反应发生率为100％，发生率>10％的不良反应为皮肤反应性毛细血管增生症、发热、甲状腺功能减退、上呼吸道感染、贫血、输血相关反应、咳嗽、口腔反应性毛细血管增生症、鼻咽炎、瘙痒症。其中23级的不良反应发生率为26.7％，发生率>2％的包括淋巴细胞计数降低、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、γ-谷氨酰转移酶升高、带状痕疹、肺部炎症。与药物相关的严重不良事件(SAE) 发生率为12％，发生率>1％的与药物相关的SAE包括: 2例 免疫性肺炎、I例肾损伤合并肾病综合征、1例肺部炎症、1例肺部感染、l例血肌酸磷酸激酶升高、1例肺炎合并肿瘤假性进展、1例反应性毛细血管增生症合并颈部感染、1例 鼻息肉。

4例(5.3％)患者因不良反应永久停用卡瑞利珠单抗，包括3级肺部炎症、3级自身免疫性肺部疾病、1级药物性超敏反应和3级肾损伤各1例。22例(29.3％)患者因不良反应暂停卡瑞利珠单抗治疗，发生率三2％的导致暂停给药的不良反应是大便潜血阳性、血胆红素升高、带状疱疹、皮肤反应性毛细fn管增生症、结合胆红素升高。

该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率>5％)汇总见表2，实验室检查异常(发生率210％)的汇总见表了。

本说明书中的不良反应定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止8期为2018年09月18日。首选术署依据1CH国际医学用语词典(MedDRA) v21.0 (中文版)。坏良反应严重程度依据NCI-CTCAE v4.03。

表3 SHR-1210-7-204 研究中发生率210％的实验室检查异常

*定义为:研究者判断为与研究药物相关、可能相关、可能无关或无法判断的有临床意义的实验室检查异常，仅除外研究者判断肯定无关的有临床意义的实验室检查异常，数据截止日期为2018年09月18日。

*首选术语依据ICH国际医学用语词典(MedDRA) v21.0 (中文版)。

*不良反应严重程度依据NCI-CTCAE v4.03,

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于上述的9项嘴未研究共86例患者的安全性信息。以下信息汇总了木品的反应性毛绷血管增生症和免疫相关性不良反应数据6/免疫相关不良反应管理指南详见{注意辜项]。

反应性追细血管增生症

在接受本品治疗的患者中，共731例(74.1％)发生反应性毛细血管增生症,其中I级为593例(60.1％) , 2级为132例(13.4％)，3级为6例(0.6％) 。接受卡瑞利珠单抗治疗后，所有患者均发生在体表，其中2.1％ (21/986)伴发于口腔黏膜、0.6％ (6/986)伴发于鼻腔黏膜、0.4％ (4/986)伴发于眼脸结膜;合并出血发生率15.1％，合并感染发生率0.9％。

至反应性毛细血管增生症发生的中位时间为0.9个月(范围:0.1-6.7月)，持续的中位时间是4.6个月(范围: 1-23月)。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，11例(1.1％)患者暂停本品治疗。4例(0.4％)患者接受高剂量皮质类固醇(240 mng泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为59mg/日(范围: 5.0-75.0 mg)，中位给药持续时间为0.6个月(范围: 0.2-1.1月) 。23例(2.3％)患者局部使用微素治疗: 53 例(5.4％) 患者接受手术切除; 35例(3.5％)接受激光治疗，17例(1.7％) 患者接受冷冻治疗; 21 例(2.1％)患者局部使用了云南白药或凝血酶冻干粉止血，9例(0.9％) 患者全身使用抗生素治疗。42.8％ (313/73!)的患者病情缓解:至缓解的中位时间为6个月(范陶0.2*-25*月)。

免发相关燃肺炎

在接受本品治疗的患者中，共27例(2.7％) 发生免疫相关性肺炎，其中1级为1例(0.1％)，2级为9例(0.9％) ，3级为10例(1.0％)，4级为3例(0.3％) ，5级为4例(0.4％) 。

至免疫相关性肺炎发生的中位时间为1.7个月(范围: 0.0-9.7 月)，持续的中位时间是1,8 个月(范围: 0-9月)。9例<0.9％)患者永久停用本品，I3 例(1.3％)患者暂停本品治疗。14 例患者接受高剂量皮质类固隙(240 mg泼尼松等效剂量) ,中位起始剂量为S0 mg/日(范围: 25-625 mg)，中位给药持续时间为1.4个月(范围: 0.2-13.9月) 。25.9％ <7/27)的患者病情缓解，至缓解的中位时间4.4个月(范围: 0.1-9.2*月) 。

免疫祖关性腹泻及维肠炎

在接受本品治疗的患者中，典9例发生了免疫相关性腹泻或结肠炎，其中7例(0.7％) 发生免疫相关性腹泻，均为了级，1例(0.1％) 发生3级结肠炎，1例(0.1％)发生5级小肠结肠炎。

至免疫相关性结肠炎发生的中位时间为2.1个月(范围: 0.1-6.9月) ，持续的中位时间是0.3个月(范围: 0-1月)。I例(0,1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％)患者哲停本品治疗。88.9％(8/9)的患者病情缓解，至緩解的中位时间为0.3个月(范围: 0.1-1.1 月)。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中，共90例(9.1％)发生免疫相关性肝炎。其中2级为1例(0.1％)，3级为69例(7.0％) ，4级为!5例(1.5％)，5级为5例(0.5％)

至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.8个月(范围: 0.3-18.9 月)，持续的中位时间是1.2 个月(范围: 0-15)。12例(1.2％)患者永久停止本品治疗，30例(3.0％)患者暂停本品治疗。6例患者接受了高剂量皮质类固醇(>40 mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为80.63 mg/日(范围:50.0-150.0mg)，中位给药持续时间为1.2个月(范围: 0.0-2.1 月)。28.9％ (26/90)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 0.0- -14.5 月)。

兔疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中，共4例60.4％)发生免疫性肾炎。其中2级为↓例(0.1％)，3级为了例(0.3％)。

至免疫相关性肾炎发生的中位时间为3.6个月(范围、0.5-8.2 月)，持续的中位时间是5.2个月，(范围: 1-9月) 。2例(0.2％)患者水久停止本品消疗，2例(0.2％)患者暂停本品治疗。1例患者接受了60 mng/日泼尼松治疗，后逐步减量。128％161/4)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 0.5-9.0*月) 。

免疫相关性内分论疾病

甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中,共202例(20.5％)发生甲状腺功能减退,其中1级为126例( 12.8％)，2级为76例(7.7％)。至甲状腺功能减退发生的中位时间是2.8个月(范围: 0.5-14.9 月)，持续的中位时间是3.3个月(范围: 0-15月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，4例(0.4％)患者質停本品治疗。68例接受甲状腺激素替代治疗。31.7％ (64/202)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为11.2个月(范围: 0*-15.1*月) 。

甲状腺功能亢进

在接受本品治疗的患者中，共66例(6.7％)发生甲状腺功能亢进，其中1级为S6例(5.7％)，2级为10例(1.0％)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间是1.8个月(范围: 0.71-12.9月) ，持续的中位时间是1.5个月(范围: 0-12月)。1例(0.1％)患者暂停本品治疗。14 例患者接受抗甲状腺药物治疗。74.2％ (49/66)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.9个月(范围: 0*-12.4 月) 。

甲状腺炎

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生甲状腺炎，其中I级为2例(0.2％)，2级为1例(0.1％)。至甲状腺炎发生的中位时间是5.5个月(范围: 2.3-6.9月) ，持续的中位时间是7.3个月(范围: 1-9月)。了例患者中，1例2级甲状腺炎类型不详，合并甲亢2级，暂停用药两次，经小剂量皮质类固醇(甲泼尼龙片8 mg/日起，后续逐渐减量)治疗后，甲状腺炎及甲状腺功能亢进均恢复，并恢复研究用药; 1例促甲状腺激素(TSH)升高，T4降低的桥本甲状腺炎无纠正治疗: !例甲状腺炎类型不详，无甲状腺功能改变。33.3％ (1/3)的患者病情缓解，至缓解的中位时间无法评估(范围: 1.2-8.8*月) 。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中，共1 例(0.1％)发生I级乘体炎。至乘体炎发生的时间是1.9个月，持续的时间是3.8 月。

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中，共4例(0.4％) 发生肾上腺功能不全，其中1级为1例(0.1％)，2级为2例(0.2％) ，3级为1例(0.1％)。至肾上腺功能不全发生的中位时间是4,6个月(范围:2-14.9月)，持续的中位时间是1.5个月(范围: 1-8月) 。I 例(0.1％)患者永久停止本品治疗，1例(0.1％) 患者暂停本品治疗。1例接受氢化考地松替代治疗。4 例患者均未缓解。

高血糖症及1型糖尿病

在接受本品治疗的患者中，其15例(1.5％)发生血糖升高，其中I级为8例(0.8％)，3级为6例(0.6％)，4级为1例(0.1％)。至血糖升高发生的中位时间是1.5个月 (范围: 0.1-6.7月)，持续的中位时间是0.7个月(范围: 0-8月)。I例(0.1％)患者暂停用药。8例患者接受降糖药物治疗。60.0％ (9/15) 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围: 0.1-8.3 月) 。

共2例(0.2％) 发生糖尿病，均为了3 级。其中1例至精尿病发生的时间为8.8个月，持续时间为2个月,该患者接受胰岛素治疗后缓解，未改变卡瑞利珠单抗用药。I例息者至糖尿病发生的时间为13.7个月，持续时间为1个月，后暂停给药，尚米缓解，未给与胰岛素治疗。

免疫祖关皮肤不良反应

在接 受本品治疗的患者中,共28例(2.8％)发生免疫相关性皮肤不良反应。其中1级为13例( 1.3％)，2级为8例(0.8％)，3级为7例(0.7％)

至免疫相关皮肤不良反应发生的中位时间为1.6个月(范围: 0-14.4月) ，持续的中位时间是2.0个月(范围: 0-16月)。 1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，了例(0.3％)患者暂停本品治疗，18例 (1.8％)接受外用皮质类固醇药物治疗。2例(02％2接受了高剂量皮质类固醇(240 mg泼尼松等效剂量)，中位起始剂量为5833mg (范围:/80.0-66.7)，中位给药持续时间为2.4个月(范围: 0.1-4.7)。64.3％ (18/28) 的患者病情缓解，至缓解的相位时间为2.6个月 (范围: 0-16.5月) 。

免疫相关性顾腺炎

在接受本品治疗的患者中，共13 例(13％)发生免疫相关性淀粉酶升高或脂肪酶升高，无免疫相关性胰腺炎发生。其中脂肪酶升高共10例(1.0％) , 3级为6例(0.6％)，4级为4例(0.4％)。发生淀粉酶升高共了例(0.3％)，3例均为3级。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位时间是1.4个月(范围: 4-12.3月) ，持续的中位时间是1.5个月(范围: 0-11 月)。均无临床症状，未接受相关治疗。84.6％ (11/13)的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.5个月(范围: 0.6-10.9月) ,

免疫相关性血小板减少症

在接受本品治疗的患者中，共17例(1.7％) 发生免疫相关性血小板计数降低，其中3级为12例(1.2％)，4级为5例(0.59％)。至血小板计数降低发生的中位时间是4.1个月(范围: 4-11.6月)，持续的中位时间是0.9个月(范围: 0-8月) 。1例(0.1％)患者永久停止本品治疗，3例(0.3％)患者暂停本品治疗。52.9％ (9/17) 的患者病情缓解，至缓解的中位时间为1.0个月(范围: 0.1-8.3*月)。

兔疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.3％)发生免疫相关性心肌炎,其中1级为2例(0.2％)，5级为1例<0.1％)。至心肌炎发生的中位时间是1.1个月(范围: 0.3-1.5 月)，持续的中位时间是0.9个月(范围: 0-1月)。1例受试者接受了高剂量皮质类固醇激素的治疗，100 mg/E, 治疗持续0.03月。33.3％ (1/3)的患者病情缓解，至缀解的中位时间为1.4个月(范围: 0.1*14月) 。

其他本品已观察到的免疫相关不良反应

在接受本品治疗后，报道的其他免疫相关不良反应如下(各项免疫性相关不良反应均只发生了1例(0.1％) ) ;

感染及侵染类疾病:结膜炎(2级)、脾脓肿(3 级)各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:肌炎(2级)胃肠系统疾病:口腔黏膜炎(3级)眼器官疾病:光电性结膜炎(3级)

其他问类产品报道的免疫相关不良反应

其他抗PD-1/PD-LI抗体报导的(S1％)免疫相关性不良反应如下:血管与淋巴管类疾病:血管炎、全身炎症反应综合征;心脏器官疾病:心包炎、心肌梗死;

眼器官疾病:伏格特小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎;

免疫系统疾病:实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病:

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病:多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍;

各类神经系统疾病:脑炎.脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barresyndrome)、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹) ;

皮肤及皮下组织类疾病:史蒂文斯约翰逊综合征(Stgvens-Johnson syndrome, SJS> 、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)、类天疱疮，银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎; 3205

血液及淋巴系统疾病:溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性环死性淋巴统炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchi lymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。

输液反应

在接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，超敏反应、输液相关反应的发生率为0.5％ (5/986)，其中2级为3例，3级为2例。2例患者接受了高剂量皮质类固醇( 1例为66mg等效剂量泼尼松，另1例为132 mg等效剂量泼尼松)，5例患者病情均获得缓解，至缓解的中位时间是0.1个月(范围: 0.0-1.8 月)。

免疫原性

所有治疗用蛋白质均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响,因此应慎重比较不同产品的ADA发生率,

在接受卡瑞利珠单抗每2周1次，I mng/kg (13例)、3mg/kg (12例)、10mghkg (12例)、60mg(24例)、200 mg (35例) 、400 mg (21例)等不同剂量治疗的共1 17例患者中进行抗药抗体检测。抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进- -步确证血清中抗药抗体和抗体滴度,再经过验证的细胞学方法检测血清中抗药中和抗体，17例 ( 14.5％)患者至少出现一次抗卡瑞利珠单抗抗体阳性，1例(0.9％)患者检出中和抗体活性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与信迪利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

信迪利单抗的安全性总结数据来自于540例接受信迪利单抗单药或联合化疗治疗的患者，包括的临床研究有: CIBI308A101( N=213 )、CIBI308B201 (ORIENT-1,N=96)、CIBI308A201 (ORIENT-2， N=94)、CIBI308C301 (ORIENT-3， N=109)、CIBI308D201 (N=28)。肿瘤类型包括:非小细胞肺癌(N=186)、食管癌(N=107)、经典型霍奇金淋巴瘤(N=96)、NK/T细胞淋巴瘤(N=28)、神经内分泌肿瘤(N=24)、黑色素瘤(N=22)、肝癌(N=19)、肠癌(N=16)、胃癌(N=16)、胆管癌(N=13)、胰腺癌(N=6)、壶腹部肿瘤(N=3)， 以及Li-Fraumeni综合症、宫颈癌、食管肉瘤、肾上腺神经母细胞瘤各1例。上述研究中531例接受了200mg每3周1次的信迪利单抗治疗，各有3例分别接受1mg/kg、3mg/kg、 10mg/kg 每2周1次的信迪利单抗治疗。接受信迪利单抗单药治疗的占89.8％，接受信迪利单抗联合化疗治疗的占10.2％。信迪利单抗中位给药时间为4.0个月(范围: 0.5~21.8月), 34.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥6个月,14.3％的患者接受信迪利单抗治疗≥12个月。

接受信迪利单抗治疗的540例患者中所有级别的不良反应发生率为86.1％,发生率≥10％的不良反应包括:发热、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、乏力、白细胞计数降低。

3级及以上不良反应发生率为30.6％，发生率≥1％的包括:肺部感染、贫血、脂肪酶升高、血小板计数降低、肺炎、中性粒细胞计数降低、低钠血症、γ-谷氨酰转移酶升高、感染性肺炎、上消化道出血、淋巴细胞计数降低。

临床研究中的不良反应

经典型霍奇金淋巴瘤

ORIENT-1 (NCT03114683) 研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、II期临床试验,评估信迪利单抗单药的安全性和有效性。总计96例患者入组，接受信迪利单抗200mg每3周一次静脉给药。中位用药时间为13.8月(范围: 0.7~17.9 月)。91.7％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过6个月，74.0％的患者接受信迪利单抗治疗时间超过12个月。

本研究中，所有级别的不良反应发生率为99％，发生率≥10％的不良反应为发热、甲状腺功能减退症、体重增加、肺炎、上呼吸道感染、皮疹、贫血、咳嗽。其中3级及以上的不良反应发生率为33.3％，发生率≥2％的包括:体重增加、贫血、发热、输液反应、上呼吸道感染、肺部感染、感染性肺炎、肺炎。与药物相关的严重不良事件(SAE)发生率21.9％，发生超过1例患者的与药物相关的SAE包括:肺炎、肺部感染、感染性肺炎、上呼吸道感染和输液反应。

6例(6.3％) 患者因不良反应永久终止信迪利单抗治疗，分别为肺炎1例(2级)、肝功能异常1例(4级)、肺炎(3级)合并血小板计数降低(4级) 1 例、双侧股骨头坏死1例(1级)、大疱性皮炎1例(4级)、免疫性心肌炎1例(3级)。30例(31.3％)患者因不良反应暂停信迪利单抗治疗，发生率≥2％导致治疗暂停的不良反应包括:肺炎、肺部感染、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、感染性肺炎、流行性感冒。

该研究中，接受本品单药治疗的患者中不良反应(发生率≥5％)汇总见表2，实验室检查异常（发生率≥10％）见表3。

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于上述的五项临床研究共540例受试者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见[注意事项]。

免疫相关性肺炎

在接受本品治疗的患者中，共37例(6.9％) 发生免疫相关性肺炎，其中1级为5例(0.9％), 2级为13例(2.4％), 3级为14例(2.6％), 4级为1例(0.2％)，5级为4例(0.7％)。

至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.2个月(范围: 0.3~14.7 月)，中位持续时间为0.9个月(范围: 0.03~7.4月)。有13例(2.4％)患者永久停止本品治疗，有18例(3.3％)患者暂停本品治疗。37例中22例(59.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为50mg/天(范围:10~150mg/天)，中位给药持续时间为1.1个月(范围: 0.03-15.9月)。 37例中21例(56.8％) 患者肺炎缓解，至缓解的中位时间为1.0个月范围: 0.2~7.4 月)。

免疫相关性结肠炎

在接受本品治疗的患者中，发生1例(0.2％)3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。该患者的发生时间为9.1个月，未使用皮质类固醇治疗，持续时间为0.7个月，病情缓解。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5％)发生免疫相关性肝功能异常，其中2级为2例(0.4％)， 3级为15例(2.8％)， 4级为2例(0.4％)。

至免疫相关性肝炎发生的中位时间为1.0个月(范围: 0.6~8.4 月)，中位持续时间为1.9个月(范围: 0.1~17.1 月)。3例(0.6％)患者永久停止本品治疗，6例(1.1％)患者暂停本品治疗。19例中6例(31.6％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，中位起始剂量为41.7mg/天(范围:10.0~133.3mg)，中位给药持续时间为1.6个月(范围: 0.03~13.0 月)。19例中8 例(42.1％)患者缓解,至缓解的中位时间为0.9个月(范围:0.4~4.7月),9例(47.4％)患者症状持续。

免疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中，2例(0.4％) 发生免疫相关性肾炎。1 例(0.2％)为1级，至发生时间为0.7个月，该患者暂停本品治疗，未接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),症状持续。1例(0.2％) 为3级，至发生时间为4.7个月，持续时间为1.8个月，该患者永久停止本品治疗，接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为55mg/天，至缓解时间为1.3个月。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中，共46例(8.5％)发生甲状腺功能减退，其中1级为27例(5.0％)， 2级为18例(3.3％)， 3级为1例(0.2％)。 至发生的中位时间为2.8个月(范围: 0.7~8.4 月)，中位持续时间为2.1个月(范围: 0.5~13.1 月)。1例(0.2％) 患者暂停本品治疗。46 例中24例(52.2％)患者使用甲状腺激素替代治疗，22例(47.8％) 患者缓解，至缓解的中位时间为1.2个月(范围: 0.7~13.1月)。

甲状腺功能亢进

在接受本品治疗的患者中，共23例(4.3％) 发生甲状腺功能亢进，其中1级;为19例(3.5％), 2级为4例(0.7％)。至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.6~7.7月)，中位持续时间为0.8个月(范围: 0.1~7.8月)。1例(0.2％)患者暂停本品治疗，2例(0.4％) 患者使用抗甲状腺药物治疗。23例中16例(69.6％) 患者缓解，至缓解的中位时间1.1个月(范围: 0.3~3.5 月)，7例(30.4％) 患者尚未缓解。

其他甲状腺疾病

在接受本品治疗的患者中，共11例(2.0％)发生其他甲状腺疾病，其中包括:甲状腺炎8例(1.5％)， 1级为7例(1.3％)，2级为1例(0.2％)， 其中4例伴甲状腺功能减退;甲状腺肿块3例(0.6％)， 均为1级，其中1例同时合并1级甲状腺炎;甲状腺肿1级1例(0.2％)，伴甲状腺功能亢进。

甲状旁腺疾病

在接受本品治疗的患者中，发生甲状旁腺功能减退1级1例(0.2％);甲状旁腺功能亢进1级1例(0.2％)。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中，共2例(0.4％) 发生垂体炎，1级和2级各有1例(0.2％)。至发生时间分别为1.4个月和6.9个月，2例患者均尚未缓解。

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中，发生肾上腺功能不全1例(0.2％)，为2级，至发生时间为7.1个月，尚未缓解。

高血糖症及1型糖尿病

在接受本品治疗的患者中，共12例(2.2％)发生高血糖症或血葡萄糖升高，1级为9例(1.7％)， 2级为3例(0.6％)。

在接受本品治疗的患者中,2例<0.4％)发生1型糖尿病,均为3级。1例(0.2％)1型糖尿病的发生时间为76个月，使用胰岛素间断治疗，已缓解，至缓解时间1.6个月。1例(0.2％)患者同时发生1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒，至发生时间为10.3个月，需要暂停本品治疗，使用胰岛素和口服降糖药物治疗，已缓解，至缓解时间为0.3个月。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中，共19例(3.5％)发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为8例(1.5％)， 2级为6例(1.1％)， 3级为4例(0.7％)，4级为1例(0.2％)。

至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为0.8个月(范围: 0.1~16.5 月)。中位持续时间为1.1个月(范围: 0.1~15.1 月)。1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，1例(0.2％)患者暂停本品治疗。19例中17例(89.5％) 患者接受了外用皮质类固醇药物，3例(15.8％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg天强的松等效剂量)，起始剂量分别为33.3mg/天、66.7mg/天和 100.0mg/天，中位给药持续时间分别为0.3个月、0.2个月和0.4个月。19例中10例(52.6％)患者缓解，至缓解的中位时间为0.5个月(范围: 0.1~4.6月)。

免疫相关性胰腺炎

在接受本品治疗的患者中，共17例(3.1％)发生免疫相关性胰腺炎/淀粉酶升高/脂肪酶升高，其中3级为11例(2.0％), 4级为6例(1.1％)。无症状性淀粉酶升高或脂肪酶升高为16例(3.0％)，其中4级5例(0.9％)。

至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.7~10.8月),中位持续时间2.3个月(范围: 0.1~8.6月)。 各有5例(1.0％)患者永久停止或暂停使用本品治疗。没有患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)。17例中12例(70.6％)患者缓解，至缓解的中位时间为1.7个月(范围:0.1~6.7 月)。

免疫相关性血小板减少症

在接受本品治疗的患者中，共&例(1.5％)发生血小板计数降低，其中3级:为6例(1.1％), 4级为2例《0.4％)。至发生的中位时间1.9个月(范围: 0.7~10.9 月)，中位持续时间为0.6个月(范围: 0.1~2.3月)。 1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，6例(1.1％)患者暂停本品治疗。8例中1例(12.5％)患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为133.3mg/天，给药持续时间为3天。8例中6例(75.0％)患者缓解，至缓解的中位时间为0.4个月(范围: 0.1~2.2 月)。

免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6％)发生免疫相关性心肌炎，3例均永久停药。1例(0.2％) 2级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为75mg/天，给药持续时间为1.1个月，治疗后缓解。1例(0.2％) 3级病例至发生时间为12.1个月，持续时间为1.0个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为200mg/天，给药持续时间为0.7个月，治疗后症状缓解。1例(0.2％)5级病例至发生时间为0.7个月，该患者接受了高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量为267mg/天，给药持续时间为0.1个月，最终死亡。

免疫相关性神经系统不良反应

外周神经毒性

在接受本品治疗的患者中，共3例(0.6％)发生外周神经毒性，均为2级。至发生时间分别为0.7个月、1.6个月和3.0个月，持续时间分别为15.2个月、1.0个月和11.2个月。2例(0.4％)患者暂停本品治疗。2例(0.4％八患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量)，起始剂量分别为10mg/天和50mg/天，给药持续时间分别为1.2个月和5.6个月。1例患者缓解，至缓解时间为1.0个月。

重症肌无力

在接受本品治疗的患者中，(例(0.2％)患者发生5级重症肌无力。自发生3级重症肌无力至死亡的时间为8天。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗(至少40mg/天强的松等效剂量),起始剂量为33.3mg/天，给药持续时间为6天，最终死亡。

其他免疫相关性不良反应

1例(0.2％)患者同时发生了关节痛和肢体疼痛，均为2级。

其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的(≤1％)免疫相关性不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

眼器官疾病：伏格特-小柳- 原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、脱髓鞘、肌无力综合征、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变(包括面部及外展神经麻痹)；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯_约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)、中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Ncrolysis, TEN)、 类天疱疮、银屑病、多形性红斑、剥脱性皮炎；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎(histiocytic necrotizing lymphadenitis,又名Kikuchilymphadenitis)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；

消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎；

肾脏疾病：肾病综合征。

输液反应

在接受本品治疗的患者中，共16例(3.0％) 患者出现输液反应，其中1级8例(1.5％)、2级4例(0.7％)、3级3例(0.6％)和4级1例(0.2％)。均给予观察或对症处理，1例(0.2％)患者永久停止本品治疗，1 例(0.2％)患者予以暂停给药。患者症状均痊愈。

免疫原性

所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体(ADA)发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较不同产品的ADA发生率时应慎重。

在接受本品200mg每3周1次或1mgkg、3mg/kg、10mg/kg每2周1次的381例可评价患者中，采用电化学发光法(ECL)，测得2例患者(0.5％)治疗期抗药抗体(ADA)阳性。对这2例ADA阳性患者的血清进一-步采用了基于竞争性配体结合的ECL方法进行中和抗体(Nab) 检测，其中1例(0.26％)为阳性。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代、安全性及有效性的影响。

对活性成份或(成份)所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

对本说明书[成份]项下的活性成份或辅料过敏者禁用。

活性成份:卡瑞利珠单抗( 人源化抗PD-1单克隆抗体)

辅料成份: α.α-二水合海藻糖、聚山梨酶20、 冰酷酸、氢氧化钠和注射用水。

活性成份:信迪利单抗( 重组全人源抗程序性死亡受体1单克隆抗体)。

本品中的辅料组成如下:甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠(二水)、氯化钠、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸(一水)、注射用水。

本品为白色至类白色粉末或块状物。

本品为澄明至微乳光，无色至淡黄色液体，无异物。

反应性毛细血管增生症

反应性毛细i管增生症，大多发生在体表皮肤,少数可见于口腔钻膜、鼻腔黏膜以及眼险结膜。发生于皮肤的反应性毛细血管增生，初始多表现为体表鲜红色点状物，直径s2 mm,随着用药次数增加，病变范围可逐渐增大，多为结节状，也有斑片状，颜色鲜红或喑红,需观察临床症状和体征，可参照以下分级标准和治疗建议进行处理:

*分级依据《卡瑞利珠单抗引起的反应性毛细血管增生症诊治专家共识》初稿,

*研究中未发生4级危及生命和5级死亡不良事件。

当患者出现该不良反应时，应避免抓挠或摩擦，易摩擦部位可用纱布保护以避免出血，同时应联系主管医生，获得恰当的处理建议。破溃出血者可采用局部压迫止血，或采取如激光或手术切除等局部治疗;并发感染者应给予抗感染治疗。反应性毛细血管增生症可能在皮肤以外的其他组织发生(包括内脏器官) ,必要时进行相应的医学检查，如大便潜血、内窥镜及影像学检查(具体相关内容详见《反应性毛细血管增生症信息收集及风险管理计划》)。

免疫相关不良反应

接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期问及停药以后，可能累及任何组织器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药(参见[用法用量))。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1-2 mg/kg/天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤I级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或了级免疫相关不良反.应未改善到0-1级(除外内分泌疾病)，以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤I0 mng/天强的松等效剂量，应永久停药。

免疫相关性肺炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告，包括致死病例(参见[不良反应1)。需观察临床症状体征，疑似免疫相关性肺炎病例应通过影像学检查进行确认并排除其他病因。发生2级免疫相关性肺炎应暂停用药，发生3级及以上.或复发性2级免疫相关性肺炎应永久停药(参见 [用法用量])。

免疫相关性腹泻及结肠炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告,包括致死病例(参见[不良反应1)。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应哲停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药(参见I用法用量) )。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告,包括致死病例(参见[不良反应1)。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征,并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频翠? 2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗(参见[用法用量) )。

免疫相关性肾炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告(参见(不良反应])。应在定期(每个月)监测肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见[用法用量] )。，

免疫相关性内分泌疾应

甲状腺功能亢进及甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及甲状腺炎(参见[不良反应))。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2-3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2-3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗。当PI状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改普及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监洲甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗(参见用法用量1)。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告(参见[不良反应))。应密切监测乘体炎患者的症状和体征(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全),并排除其他病因。对于症状性2-3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素皆代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对一于危及生命的4级亚休炎，必须永久停用本品。应继续监测肾E腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见(用法用量)

肾上腺功能不全

在接受本品治疗的患者中有肾土腺功能不全的报告(参见[不良反应),应密切监测息者肾E腺支质功能不全的症状和体征。对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇皆代治疗至症状缓解。对于3~4级肾上腺功能不全必须永久停用本品。应继续监则肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗(参见[用法用量))。

高血糖症及1型糖尿病

在接受本品治疗的患者中有高血糖症或I型糖尿病的报告(参见(不良反应)。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛索替代治疗。对于血糖控制不好的1型糖尿病，应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于危及生命的4级1型糖尿病， 须水久停用本品。应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见(用法用量])。

免疫相关性皮肤不良反应

接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见[不良反应1 )。 对|级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗,并对应治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗《参见(用法用量》)。

兔疫相关性腹腺炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性淀粉酶或脂肪酶升高的报告，暂无免疫相关性胰腺炎的报告(参见[不良反应1 )。应对脂肪酶和淀粉酶(治疗并始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行定期监测。发生了级或4级血淀粉酶升商或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗(参见[用法用量) )。

免疫相关性血小板减少症

接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少的报告(参见[不良反应1 )。应密切监洲患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征,并排除其他造成血小板减少的病因。发生3级血小板减少时应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至恢复至0-级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见(用法用量] )。

免疫相关性心肌炎

接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例(参见[不良反应1)。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测,对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见[用法用量1 )。

其他兔疫相关性不良反应

在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还在小于1％的患者中报告了包括结膜炎、脾脓肿、肌炎、口腔黏膜炎、光电性结膜炎等其他免疫相关不良反应(参见[不良反应)。其他抗PD-I/PD-LI抗体也报告了未曾在木品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应(参见(不良反应] )。

对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病)和任何4级免疫相关性不良反应，必须水久停止本品治疗。根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量] )。

如果同时发生葡萄膜炎及其他免疫相关不良反应，应检测是否发生了伏格特-小柳-原田综合征，需全身使用皮质类固醇治疗以防止永久失明。

经典型霍奇金淋巴瘤足甚因干细胞移值的并发症

在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT),均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行千预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的益处与风险。

输波反应

在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、”发热、胸闷、瘙痒、皮疹、低血压和低氧血症等。”对于发生1级输液反应的患者，在密切监测下可继续接受卡瑞利珠单抗治疗:发生2级输液反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药，当症状缓解后可者虑恢复用药并密明观察;发生3级及以上输液反应时须立即停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗(参见[用法用量])。

对驾驶和操作机器能力的影响

本品可能出现疲劳、乏力等不良反应(参见[不良反应1)，因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本晶不会对其产生不良影响。

配伍禁总

本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。

免疫相关不良反应

接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。

对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关性不良反应需暂停给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停药(参见[用法用量])。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应, 根据临床指征，给予1~2mgkg天强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0~1级(除外内分泌疾病),以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停药。

免疫相关性肺炎

已经在本品治疗中观察到了免疫相关性肺炎，包括致死病例(参见[不良反应])。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如呼吸困难、缺氧表现、咳嗽、胸痛等，以及放射学改变(例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润)。疑似免疫相关性肺炎的病例应采用影像学、肺功能、动脉血压饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染、疾病相关等其他病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级或复发性2级免疫相关性肺炎的应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

免疫相关性腹泻及结肠炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻的报告(参见[不良反应])。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎的患者，应暂停本品治疗。4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎,应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。2级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。3级或4级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

免疫相关性肾炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎报告(参见[不良反应])。应定期(每个月)监测患者肾功能的变化及肾炎相应的症状和体征。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。多数出现血清肌酐升高的患者无临床症状。应排除肾功能损伤的其他病因。2级或3级血肌酐升高应暂停本品治疗。4级血肌酐升高应永久停止本品治疗(参见(用法用量)。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺及甲状旁腺疾病

在接受本品治疗的患者中有甲状腺、甲状旁腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、甲状腺炎、甲状腺肿块、甲状腺肿、甲状旁腺功能减退症和甲状旁腺功能亢进症(参见[不良反应])。应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于症状性2级或3级甲状腺功能减退，应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治疗。对于症状性2级或3级甲状腺亢进，应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予皮质类固醇治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于4级甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停止本品治疗。应继续监测甲状腺功能，确保恰当的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。发生甲状旁腺疾病时，应监测甲状旁腺功能和f钙水平。发生症状性2级或3级甲状旁腺功能异常时，应暂停本品治疗，发生4级甲状旁腺功能异常时应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

垂体炎

接受本品治疗的患者报告了垂体炎(参见[不良反应] )。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测( 包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全) , 并排除其他病因。监测和评估垂体和关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体MRI检查和自身免疫性抗体检查。发生症状性2级或3级垂体炎时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。发生4级垂体炎时必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见[用法用量])。

肾上腺功能不全

接受本品治疗的患者报告了肾上腺功能不全(参见[不良反应] )。应对肾上腺功能不全患者的体征和症状进行监测,并排除其他病因。监测和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。发生症状性2级肾上腺功能不全时应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗。发生3~4级肾上腺功能不全时必须永久停止本品治疗。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法(参见[用法用量])。

高血糖症及1型糖尿病

接受本品治疗的患者报告了高血糖症和1型糖尿病(参见[不良反应)。应对患者的高d糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。3级高血糖症或1型糖尿病患者应暂停本品治疗，4级高血糖症或1型糖尿病患者必须永久停止本品治疗，应继续监测血糖水平，确保适当的胰岛素替代治疗(参见[用法用量])。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告(参见[不良反应))。对1级或2级皮疹，可继续本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时应永久停止本品治疗(参见[用法用量)。

免疫相关性胰腺炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性胰腺炎报告(参见[不良反应)。应:对血淀粉酶和脂肪酶(治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时)及胰腺炎相关的临床体征和症状进行监测。发生3级或4级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2级或3级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生4级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

免疫性相关血小板减少症

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性血小板减少症报告(参见[不良反应])。应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征，如牙龈出血、瘀斑、血尿等症状，并排除其他病因及合并用药因素。发生3级血小板减少时，应该暂停用药，给予对症支持治疗，直至改善至0~1级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生4级血小板减少时，永久停药并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。

免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告，包括致死病例(参见[不良反应])。应对心肌炎的临床体征和症状进行监测，对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因，并进行心肌酶谱等相关检查。发生2级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级心肌炎时，应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等(参见[用法用量])。

免疫相关性神经系统不良反应

外周神经毒性

在接受本品治疗的患者中有外周神经毒性报告(参见[不良反应])。发生2级外周神经毒性应暂停本品治疗，3级或4级外周神经毒性必须永久停止本品治疗(参见[用法用量])。

重症肌无力

在接受本品治疗的患者中有重症肌无力致死病例报告(参见[不良反应])。发生2级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3级或4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗，监测症状、肺功能和神经系统评估，根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗(参见[用法用量])。

其他免疫相关性不良反应

在不同剂量和肿瘤类型的本品临末试验中，还有小于1％的患者报告了关节痛和肢体疼痛(参见[不良反应])。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应(参见[不良反应])。

对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应(除外内分泌疾病)和任何4级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗(参见[用法用量])。

经典型霍奇金淋巴瘤患者异体造血干细胞移植并发症在同类抗PD-1抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植(HSCT)，均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病(VOD)和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体HSCT之前或之后使用抗PD-1抗体治疗的获益与风险。

输液反应

已经在本品临床试验中观察到3级和4级输液反应(参见(不良反应])。出:现2级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗(参见[用法用量])。

对驾驶和操作机器能力的影响

基于本品可能出现乏力等不良反应(参见[不良反应])，因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。

配伍禁忌

在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。