12.5mg/瓶

三生国健药业(上海)股份有限公司

国药准字S20050058

用于治疗：1. 中度及重度活动性类风湿关节炎；2. 18岁及18岁以上成人中度至重度斑块状银屑病；3. 活动性强直性脊柱炎。

用于对一种或多种改善病情抗风湿药（DMARD）疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。巴瑞替尼可以与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用

成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72小时。

应该由在类风湿关节炎的诊断和治疗方面有经验的医生进行治疗。推荐剂量为2mg每日一次。口服给药，餐时或空腹时均可，可以在一日中的任何时候给药。

常见不良反应是注射部位局部反应，包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，注射部位反应通常发生在开始治疗的第一个月内，在随后的治疗中发生频率降低。注射部位反应平均持续3－5天。在临床试验出现的其它不良事件包括头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴细胞增多白细胞减少、中性粒细胞减少、鼻炎、发热、关节酸痛、肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、面部过敏、肝功能异常、肾结石、左肺纤维化等。

据国外文献报道，同类产品的不良反应还有如下报道， 这些不良反应在本品的使用中也可能发生：

感染

最常见的感染是上呼吸道感染。在安慰剂对照试验中，没有观察到严重感染的发生率有显著升高（安慰剂和重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组的发生率都约为1％）。在所有临床试验中，RA患者中发生的严重感染有：肾盂肾炎，支气管炎，化脓性关节炎，腹部脓肿，蜂窝组织炎，骨髓炎，伤口感染，肺炎，足脓肿，腿部溃疡，腹泻，鼻窦炎和败血症。开放性试验中严重感染的发生率和对照试验中的发生率比较也基本相似。在上市后的应用中，严重感染包括败血症和死亡都有报道。有些发生在开始使用后几周内。许多患者除了患有RA外，还合并有其它问题（如糖尿病、充血性心衰、活动性或慢性感染）。一个有关败血症的临床试验（并非均为RA患者）提示重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗可增加已患败血症患者的死亡率。

免疫原性

对接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者进行了多时间点的抗重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白抗体的检测。大约6％接受过重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的RA、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病患者至少一次检测出针对TNF受体和其它重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白药物蛋白成分的抗体，均为非中和性抗体。未发现抗体产生与临床疗效及不良事件的相关关系。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。

自身抗体

对RA患者取多点血清对自身抗体进行了检测。在RA试验I和II中，ANA新发阳性（≥1:40）的患者比例重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白组（11％）较安慰剂治疗组（5％）为高。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发抗双链DNA抗体的患者比例也较高，放射性免疫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组15％，安慰剂治疗组4％，绿蝇短膜虫方法中重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组为3％，安慰剂组则无。新发抗心磷脂抗体的患者比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗组与安慰剂治疗组相似。在RA试验III中，和MTX组比较，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗后新发自身抗体无明显差别。但长期应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白对自身免疫性疾病的影响还不清楚。

恶性肿瘤

在使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的对照试验中（对照治疗时间为3-6个月），3435名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗者中有2例淋巴瘤，1335名对照患者中未发生。

在有3389名RA患者接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗，平均治疗时间28个月（约8000人-年）的临床试验中，观察到有6例淋巴瘤（0.07例每100人-年）。在对照和开放试验中，4650名接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗患者中（约9062人-年）观察到7例淋巴瘤，是正常人群中预期淋巴瘤发生率的2倍。

另外还有45例肿瘤发生，最常见的是结肠，乳腺，肺和前列腺肿瘤，发生率和类型同正常人群中的预期类似。在3年的观察中，对每6个月的肿瘤发生率进行分析发现没有明显变化。

血液系统

以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人有发生较罕见的红细胞、白细胞、血小板下降及极为罕有再生不良性贫血。因此在以重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗期间，如果发生血液系统的异常或感染的症狀(例如：持续高热、咽喉疼痛、瘀斑、出血及面色苍白)应立即就医，而且立即对这些病人进行血常规检测；如果确认有血液系统的不良反应，应中止本品的治疗。

中枢神经系统

在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗的病人中有发生中枢神经系统的脱髓鞘病变。不过与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生在使用本品前，对于既往有脱髓鞘病变的病人，应慎重考虑。

安全性特征汇总 在接受巴瑞替尼单药治疗的研究(RA-BEGIN研究，未接受过DMARD治疗的患者)或巴瑞替尼与传统DMARDs联合给药治疗的研究中，最常报告的发生率≥2％的药物不良反应( ADRs)为低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高(33.6％)、上呼吸道感染(14.7％)以及恶心(2.8％)。巴瑞替尼治疗中报告的感染包括带状疱疹。 不良反应列表 共有3,464例患者在类风湿关节炎临床研究中接受了巴瑞替尼治疗，累计为4214患者-年暴露量。这些患者中，2166例类风湿关节炎患者接受了至少长达1年的巴瑞替尼治疗。综合了6项安慰剂对照研究以评估巴瑞替尼相对于安慰剂在治疗开始后长达16周的安全性。 选定不良反应的描述 RA-BEGIN研究中，整个52周期间，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中恶心的发生频率(9.3％) 高于甲氨蝶呤治疗组(6.2％) 或巴瑞替尼治疗组(4.4％)。恶心最常发生于治疗的前2周。 感染 对照研究中，截至治疗的16周，巴瑞替尼治疗组中所有感染(每100患者年暴露量中≥1例事件的患者比例)的发生率为101，而安慰剂治疗组中为83。大多数感染的严重程度为轻度至中度。截至16周时，在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，分别有319％、28.8％ 和24.1％的患者报告感染。巴瑞替尼相对于安慰剂在感染相关ADRs方面的报告率为:上呼吸道 感染(14.7％ vs. 11.7％)、尿路感染(3.4％ vs. 2.7％)、胃肠炎(1.6％ vs. 0.8％)、单纯疱疹(1.8％ vs. 0.7％)以及带状疱疹(1.4％ vs. 0.4％)。RA-BEGIN研究中，截至52周时，甲氨蝶呤与巴瑞替尼联合治疗组中上呼吸道感染的发生频率(26.0％) 高于甲氨蝶呤治疗组(22.9％)或巴瑞替尼治疗组(22.0％)。巴瑞替尼治疗组(1.1％)相对于安慰剂治疗组(1.2％) 在严重感染发生率方面相似。对于巴瑞替尼，最常见的严重感染为带状疱疹和蜂窝织炎。长期暴露期间，严重感染的发生率保持稳定。临床试验中严重感染的总体发生率为3.2例每100患者年。 肝转氨酶升高 对照研究中，截至16周时，接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 升高≥3x 正常值上限(ULN)分别发生于1.4％和0.8％的患者中，而接受安慰剂治疗的患者中分别为1.0％和0.8％。大多数肝转氨酶升高病例为无症状性和一过性。 RA-BEGIN研究中，巴瑞替尼与可能具有肝脏毒性的药物联合给药，例如甲氨蝶呤，可能会使这些指标升高的发生频率增加。截至52周时，甲氨蝶呤和巴瑞替尼联合治疗组中ALT和AST升高≥3x ULN的发生频率(7.5％和3.8％) 高于甲氨蝶呤治疗组(2.9％和0.5％)或巴瑞替尼治疗组(1.9％和1.3％)。 ALT或AST升高的模式和发生率随着时间的进展保持稳定，包括在长期扩展研究中。 血脂升高 巴瑞替尼治疗与血脂参数有剂量依赖性升高，包括总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。LDL/HDL比率未发生变化。第12周时观察到血脂参数升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括长期扩展研究中。对照研究中，截至16周时，巴瑞替尼相对于安慰剂观察到如下比例: ●总胆固醇升高25.17 mmol/L: 分别为49.1％和15.8％。 ●LDL胆固醇升高2 3.36 mmol/L:分别为33.6％和10.3％。 ●HDL胆固醇 升高21.55 mmol/L:分别为42.7％和13.8％。 ●甘油三酯升高> 5.65 mmolL: 分别为0.4％和0.5％。 在包含4 mg、2 mg两个剂量和安慰剂的研究中，截至16周时，分别在48.8％、34.7％和17.8％的患者中报告观察到总胆固醇升高5.17 mmol/L，与剂量相关。 接受他汀类药物治疗之后，升高的LDL胆固醇下降至治疗前水平。 磷酸肌酸激酶(CPK)升高 对照研究中，截至16周时，CPK值升高较为常见。0.8％接受巴瑞替尼治疗的患者中发生了显著升高(>5x ULN)，而接受安慰剂治疗的患者中为0.3％。4mg、2mg和安慰剂组中，截至16周时，分别在1.5％、0.8％和0.6％的患者中观察到CPK升高25xULN，且与剂量相关。大多数升高为一-过性，无需暂停治疗。临床试验中，未观察到确认的横纹肌溶解症病例。第4周时观察到CPK升高，并且随后在高于基线的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。中性粒细胞减少 对照研究中，截至16周时，0.3％接受巴瑞替尼治疗的患者发生中性粒细胞计数低于1x10细胞/L,接受安慰剂治疗的患者中没有发生。中性粒细胞计数降低与严重感染的发生之间无明显关联。但是，在临床研究中，如果ANC< 1 x 10％细胞/L,治疗将被暂停。随着时间的进展，中性粒细胞计数下降的模式和发生率在低于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。血小板增多 在对照研究中，截至16周时，2.0％ 接受巴瑞替尼4 mg治疗的患者中和1.1％接受安慰剂治疗的患者中发生血小板计数升高(高于600x 10细胞/L)。血小板计数的升高与血栓性不良事件之间未观察到关联。随着时间的进展，血小板细胞计数升高的模式和发生率在高于基线水平的数值保持稳定，包括在长期扩展研究中。

败血症、活动性结核病患者、对本品或制剂中其他成分过敏者禁用。

感染 相对于安慰剂，巴瑞替尼治疗与感染发生率升高相关，例如上呼吸道感染(见[不良反应] )。RA-BEGIN研究中，相对于巴瑞替尼治疗，巴瑞替尼与甲氨蝶呤联合治疗会导致感染频率升高。在活动性、慢性或复发性感染的患者中，使用巴瑞替尼治疗前应该谨慎考虑风险和获益。如果出现感染，应该密切监测患者，而且如果患者对标准治疗无应答，则应该暂停巴瑞替尼治疗。在感染痊愈前不得重新开始巴瑞替尼治疗。 结核 开始巴瑞替尼治疗之前，患者应该接受结核(TB)筛查。巴瑞替尼不应该用于有活动性TB的患者。在之前未接受治疗的潜伏TB患者中，开始巴瑞替尼治疗之前应考虑进行抗-TB治疗。 血液学异常 临床试验中，在少于1％的受试者中报告中性粒细胞绝对计数(ANC)<1x10细胞/L、淋巴细胞绝对计数(ALC) <0.5x 10％细胞/L以及血红蛋白<8g/dL。在患者常规治疗期间观察到ANC< 1 x 109细胞/L、ALC< 0.5x 10％细胞/L或血红蛋白<8 g/dL时，不应起始治疗，或应该暂停治疗(见(用法用量] )。 老年类风湿关节炎患者中，淋巴细胞增多的风险会升高。罕见报告患有淋巴增生性疾病的病例。 病毒再激活 临床研究中报告了病毒再激活，包括疱疹病毒再激活(例如:带状疱疹，单纯疱疹)的发生(见[不良反应] )。之前接受过生物和传统DMARDs治疗的年龄≥65岁的患者中更常报告带状疱疹的发生。如果患者发生了带状疱疹感染，则应该暂时停止巴瑞替尼治疗，直至症状痊愈。 巴瑞替尼开始治疗之前应该依据临床指南进行病毒性肝炎筛查。具有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染证据的患者被排除在临床试验之外。丙型肝炎抗体阳性但是丙型肝炎病毒RNA阴性的患者允许参与研究。乙型肝炎表面抗体和乙型肝炎核心抗体阳性，但是乙型肝炎表面抗原阴性的患者也允许参与研究;应该监测这些患者的乙型肝炎病毒(HBV) DNA的表达。如果检测出HBV DNA,则应该咨询肝病医生是否应该暂停治疗。 免疫接种 没有正在接受巴瑞替尼治疗的患者对活疫苗的应答数据。巴瑞替尼治疗期间或即将开始巴瑞替尼治疗之前，不推荐使用活疫苗或减毒疫苗。在开始巴瑞替尼治疗前，建议按照现行免疫接种指南为所有患者接种近期需要接种的所有疫苗。 血脂异常 相对于安慰剂，接受巴瑞替尼治疗的患者中血脂参数出现剂量依赖性升高(见(不良反应] )。接受他汀类药物导致LDL胆固醇下降至治疗前水平。开始巴瑞替尼治疗之后大约12周应该评估血脂参数，而且随后应该依据高脂血症国际临床指南管理患者。这些血脂参数的升高对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。 肝转氦酶升高 临床试验中，在少于1％的患者中报告ALT和AST升高至25和2 10 x正常值上限(ULN)。在RA-BIGIN研究中，与甲氨蝶呤联合治疗，相对于巴瑞替尼治疗，使得肝转氨酶水平升高发生的频率增加(见[不良反应] )。如果患者常规治疗期间观察到ALT或AST升高以及出现疑似药物导致的肝损伤，则应该暂停巴瑞替尼治疗，直至排除该诊断。 恶性肿瘤 类风湿关节炎患者中恶性肿瘤(包括淋巴瘤)的风险升高。免疫调节药物可能会增加恶性肿瘤( 包括淋巴瘤)的风险。 临床数据尚不足以评估暴露于巴瑞替尼之后的恶性肿瘤潜在发生率。正在进行长期安全性评估。 静脉血栓栓塞 接受巴瑞替尼治疗的患者中已报告深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)事件。存在DVT/PE风险因素的患者，如高龄、肥胖、有DVTPE病史，手术或卧床，应慎用巴瑞替尼。如果出现DVTPE的临床特征，应暂停巴瑞替尼治疗，立即对患者进行评估，并给予适当治疗。 实验室监测 免疫抑制药物 不推荐与生物DMARDs或其他Janus激酶(JAK)抑制剂联合用药，因为无法排除会增加免疫抑制风险。有关巴瑞替尼与强效免疫抑制药物联合使用的数据(例如，硫唑嘌呤、他克莫司、环孢素)有限，当与这些药物联合使用时应该谨慎使用(见[药物相互作用] )。 对驾驶和操作机器能力的影响 巴瑞替尼对驾驶和操作机械的能力未造成影响，或造成的影响可以忽略不计。

本品主要成份：

每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。

巴瑞替尼

本品为白色冻干粉针剂，加水溶解后溶液为无色或微带黄色的澄清、透明液体。

本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片，一面凹印"Lilly"字样，另一面凹印"2"字样。

1.国外上市同类品种的使用中发生过严重的感染(败血症、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反复发作的感染病史或者有易导致感染的潜伏疾病时，在使用本品时应极为慎重。

2.在使用本品过程中患者出现上呼吸道反复感染或有其他明显感染倾向时，应及时到医院就诊，由医生根据具体情况指导治疗。

3.当发生严重感染如糖尿病继发感染、结核杆菌感染等时，患者应暂停使用本品。

4.在使用本品的过程中，应注意过敏反应的发生，包括血管性水肿、荨麻疹以及其他严重反应，因此，一旦出现过敏反应，应立刻中止本品的治疗，并予适当处理。

5.由于肿瘤坏死因子可调节炎症及细胞免疫反应，因此在使用本品时，应充分考虑到可能会影响患者的抗感染及恶性肿瘤的作用。

6.目前尚无接受本品的患者在接种活疫苗后造成传播感染的数据，但在使用本品期间不可接种活疫苗。

7.在同类品种上市后报道中发现有可能导致充血性心衰的病人病情恶化，因此，对于有充血性心衰的患者在使用本品时应极为慎重。