600mg

北京诺华制药有限公司

国药准字H20070028

替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。 本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的代偿的、慢性乙型肝炎患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答的结果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者，尚无应用替比夫定的设计良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。

本品适用于预防和治疗成人A型流感病毒感染；预防儿童A型流感病毒感染。1、预防：在年满1岁的儿童、健康成人和老年病人的对照研究中，发现本品能有效的预防不同亚族A型流感病毒传染引起的症状和体征。由于本品不能完全阻止宿主A型流感病毒的免疫反应，因此服用本品的个体对自然发病或预防接种仍会有免疫反应，但对以后接触相关病毒抗原可产生保护作用。在流感暴发期间服用本品后，2～4周的时间内有预防作用。超过6周，其预防作用的安全性和有效性未被论证。2、治疗：在人群中确认或怀疑A型流感时，有病毒感染症状的成年人可服用本品；在出现A型流感病毒症状48小时内服用本品，能减少发热持续的时间和减轻全身症状。

本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服，餐前或餐后均可，不受进食影响。

本品为口服制剂，用法与用量如下： 1.成年人和儿童的预防用药：成年人：本品推荐给成年人的剂量是100mg(即10ml),每日二次。对与严重的肝功能不全，肾衰竭(Crcl≤10ml/min),患者及中老年家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg(即10ml)。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能积累。对任何肾功能不全患者应监视其不良反应，必要时调整剂量。 儿童：对于10岁以下儿童，本品每日一次，每次5mg/kg，但总量不超过150mg(即15ml)。对于10岁或以上的儿童，用量与成年人一样。 2.成年人的治疗用药；盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量100mg(即10ml)，每日二次。对于严重的肝功能不全、肾衰竭(Crcl≤10ml/min)和老年人家庭护理患者，推荐剂量为每日100mg(即10ml)。

临床试验中的药物不良反应：

约有1，500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。不良反应的评估主要基于两项研究（007 GLOBE和NV-02B-015），共有1，699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定600mg/天(n=847)或拉米夫定100mg/天(n=852)的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。

在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。

表2按系统器官分类和发生频率列出了007GLOBE和NV-02B-015研究104周治疗过程中记录的不良反应，发生频率定义为：常见(≥1/100；＜1/10)；不常见(≥1/1,000；＜1/100)。在每个频率组中，不良反应按照严重程度降序列出。

表2 替比夫定600mg治疗慢性乙型肝炎患者报告的临床不良反应（汇总分析104周007 GLOBE和NV-02B-015研究的数据）

神经系统

常见 眩晕、头痛

偶见 周围神经病变

胃肠道

常见 腹泻、恶心

肌肉骨骼、结缔组织和骨

偶见 肌病、肌炎、关节痛、肌痛

全身性病患及给药部位

常见 疲劳

偶见 身体不适

检查

常见 血肌酸激酶升高、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、血淀粉酶升高、脂肪酶升高

偶见 AST升高

由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为4%。替比夫定组最常见的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。替比夫定单药治疗的患者周围神经病变的发生率＜1%(2/847)。＜1%(5/847)的替比夫定单药治疗的患者被诊断为肌病/肌炎(表现为肌肉无力)。

实验室检查异常

007 GLOBE和NV-02B-015研究中出现的异常的实验室检查见表3。

（详见说明书）

CK升高

CK升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在104周治疗期间，79%的替比夫定治疗的患者和47%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级CK升高。13%的替比夫定治疗的患者和4%的拉米夫定治疗的患者发生3或4级CK升高。大部分CK升高没有症状，替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。

在出现1-4级CK升高患者中，分别有10%替比夫定治疗的和5%拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%(13/847)替比夫定治疗的患者因为CK升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。

治疗期间ALT反跳

ALT反跳，即ALT＞10×ULN且高于2倍基线水平，在治疗的前6个月内两组发生率相近(3%)。24周后，替比夫定组ALT反跳发生率(2%)低于拉米夫定组(5%)。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。

停止治疗后乙型肝炎病情的加重

当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。

另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180(6%)的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化(ALT＞10×ULN且高于2倍基线水平)。

上市后临床应用

以下不良反应基于本品上市后临床应用中的自发性报告。因为这些不良反应是来自无法确定数量的人群的自愿报告，不可能确切估计其发生频率或确立与本品暴露的因果关系。

肌肉骨骼、结缔组织：横纹肌溶解(个案报告，见【警告】)

神经系统：周围神经病变，感觉减退

代谢和营养失调：乳酸性酸中毒

1.据资料介绍，在临床对照试验中，对1，027名患者在推荐的每日200mg剂量下服用本品，多数的不良事件为消化系统和神经系统反应。 (1)发病率＞1％：在临床对照试验中，在推荐剂量下，大多数频繁的不良事件)1.3％)的报告展示如说明书详图所示。 (2)在临床对照试验中，在推荐剂量下少数不良反应(0.3～1％)是：消化系统：如腹泻、消化不良等；神经系统：如注意力下降、运动失调、嗜睡、急躁不安、抑郁等；皮肤系统：皮疹等；听觉和前庭系统：如耳鸣等；呼吸系统：呼吸困难等。 (3)在临床对照试验中，在推荐剂量下其它不良反应(少于0.3％)是：神经系统：如步态反常、精神愉快、运动过度、震颤、幻觉、意识模糊、惊厥等；心血管系统：如面色苍白、心悸、高血压、脑血管功能紊乱、心脏衰竭、下肢水肿、心传导阻滞、心动过速、晕厥等；生殖系统：如非产后泌乳等；特殊的感觉：如味觉消失或改变，嗅觉倒错等。 (4)在高于推荐剂量本品的对照研究中，不良反应的比率，特别是那些涉及到消化系统和神经系统的比率有明显增加。在大多数情况下，中断治疗，症状迅速消失。除上述不良事件报道外，另外也有报道比推荐剂量组高的不良反应，如泪液减少、排尿频率减少、发烧、寒颤、激动、便秘、出汗、吞咽困难、口炎、感觉迟钝和眼疼等。 2．金刚乙胺和金刚烷胺在试验中的不良反应：在436位健康成年人一个六周的预防研究中，用金刚烷胺和安慰剂与金刚乙胺进行比较，不良反应的发病率大于1％的报告如说明书详图所示。 3．中老年人的使用：一般在临床对照试验中，同时用本品和安慰剂治疗组，对于中老年人不良反应的影响要高于青年人组和儿童组。在83位患流行感冒的家庭护理患者的一个安慰剂对照研究中，有关中枢神经不良反应：本品组为10.6％，安慰剂组为8.3％，不良反应与在其它报导的试验(见表二)是相似的。对65岁以上的人服用本品预防和治疗流感的对照研究中，收集的数据表明其临床不良反应是增加了，与本品推荐剂量组(100mg，每日二次)比较对照组如下： 中枢和外周神经系统的不良反应，本品组12.5％，对照组8.7％。消化系统的不良反应，本品组17.0％，对照组11.3％。

对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用

替比夫定不得与聚乙二醇干扰素α-2a合用，因为二者合用可增加周围神经病变风险

对金刚烷系列药物(包括金刚烷胺和金刚乙胺等)过敏的患者禁用。

活性成分： 替比夫定 化学名称： 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖)-5-甲尿嘧啶 分子式： C10H14N2O5 分子量： 242.23

盐酸金刚乙胺。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至微黄色。

本品为无色至淡黄色澄清的浓厚液体，带芳香气味，味酸甜。

肾功能

替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率＜50mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见【用法用量】)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见【药物相互作用】)。

对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者

尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V/rtLl80M双重突变或单一rtM2041突变的HBV病毒株无活性(参见【药理毒理】药理作用)。

尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在细胞培养试验中，替比夫定对含有阿德福韦酯耐药相关的rtN236T或rtAl81V突变的HBV病毒株仍然敏感，分别为0.5倍和1.0倍。

接受肝移植的患者

替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢素或他克莫司)，如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 (参见【药代动力学】特殊人群和【药物相互作用】)

特殊人群

尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者(如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的疗效。

老年患者用药

替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整(参见【用法用量】)

患者须知

患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。

应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终转归(例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化)之间的关系。

如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。

目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染HBV的风险(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】分娩)。

对驾驶和机械操作能力的影响

在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器

据报道，有癫痫病史的患者服用盐酸金刚烷胺后，癫痫发作的发病率增加了。在本品临床试验中，对部分有癫痫发作史的患者没有服用抗惊厥药而用金刚乙胺观察，发现癫痫样发作仍有活动，疾病发作时，应停用本品。对肾和肝功能不全者，金刚乙胺的安全性和药物动力学仅仅是服用单一剂量后评价的。在无尿的肾功能衰竭患者一次剂量研究中与年龄相仿的健康组进行对照，表明金刚乙胺表观清除率大约低40％，清除半衰期长了1.6倍。在对14名慢性肝病患者(大多数是稳定性肝硬变)的研究中，服用了单一剂量的金刚乙胺后，测到的药动学并没有改变。然而，10位患严重的肝功能障碍的患者服用单一剂量后，金刚乙胺表观清除率比健康受试组的低50％，因为金刚乙胺及代谢物在血浆中潜在积累，所以，肾和肝功能不全患者应谨慎使用。在治疗(A型)流感患者期间，应该考虑到接触者是极易被传染耐金刚乙胺病毒的风险。在治疗中已经出现耐金刚乙胺A型流感病毒的菌株，并且耐药性的病毒已经体现了传染性，可导致典型流感。尽管耐药性病毒恢复的频率、速度和临床重要性仍未被确立，而一些小规模研究发现，10～30％的敏感病毒感染的患者，用金刚乙胺治疗，即有金刚乙胺抵抗病毒颗粒排出。对于排出耐药病毒的那些患者，金刚乙胺临床反应尽管较慢，但与没有排出耐药病毒的患者的临床反应并没有明显不同。对于受耐药病毒感染的受试者研究，说明金刚乙胺治疗的活性或效果的数据目前没有得到。请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。