0.5g

山东明仁福瑞达制药股份有限公司

国药准字H20052118

适用于单用饮食和运动治疗不能获良好控制的2型糖尿病患者。本品可单独用药，也可与磺酰脲类或胰岛素合用。

本品适用于治疗2型糖尿病。

单药治疗

本品配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍联合使用

当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用

当盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍和磺脲类药物联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。

用药限制

本品不建议用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

口服，进食时或餐后服。开始用量通常为每日一次，一次1片（500mg），晚餐时服用，根据血糖和尿糖调整用量，每日最大剂量不超过4片（2000mg）。如果每日一次，每次4片（2000mg）不能达到满意的疗效，可改为每日两次，每次2片（1000mg）。

推荐剂量

本品的推荐剂量是早晨10mg.每日一次，空腹或进食后给药。在耐受本品的患者中，剂量可以增加至25 mg (参见【临床试验】)。

在血容量不足的患者中，建议开始使用本品前对血容量不足进行纠正(参见【注意事项】)。

肾损害患者

开始使用本品前建议评估肾功能，之后应定期评估。

eGFR低于45 mL/min/1.73 m2的患者不应使用本品。

eGFR高于或等于45 mL/min/1.73 m2的患者不需要调整剂量。

如果eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2，应停用本品(参见【注意事项】)。

肝损害患者

肝损害患者不需要调整剂量。重度肝损害患者的恩格列净暴露增加。重度肝损害患者的治疗经验有限，因此，不建议该部分人群使用。

部分病人口服本品后有胃肠道不适，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、腹涨、消化不良、胃灼热，以及头晕、头痛、流感样症状、味觉异常、肌肉疼痛、低血压、心悸、潮红、寒战、胸部不适、皮疹、乏力、疲倦等。

以下重要不良反应同时请参见【注意事项】 ：

·低血压

·酮症酸中毒

·急性肾损伤及肾功能损害

·尿脓毒症和肾盂肾炎

·合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖

·生殖器真菌感染

·超敏反应

·低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高

临床试验经验

由于临床试验是在各种不同情况下开展的，因此无法直接比较在两种不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，它们可能无法反映临床实践中的发生率。

评价恩格列净10 mg和25 mg的安慰剂对照试验汇总

表1中的数据来自多项安慰剂对照试验数据的汇总。试验中，恩格列净用作单药治疗或用作添加治疗(参见【临床试验】)。

这些数据反映了1976 例患者的恩格列净暴露，平均暴露持续时间大约为23周。患者接受安慰剂(N=995)、恩格列净10 mg (N=999)或恩格列净25 mg (N=977)每日一次。该人群的平均年龄为56岁，3%的患者年龄大于75岁。人群中一半以上患者(55%) 为男性，46%为白人，50%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，57%的人群患糖尿病5年以上，平均血红蛋白A1c (HbA1c)为8%。基线时确诊的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病(7%)、枧网膜病变(8%)或神经病变(16%)。91%的患者基线肾功能正常或轻度损害，9%的患者为中度损害(平均eGFR 86.8 mL/min/1.73 m2)。

表1显示了恩格列净使用相关常见不良反应(不包括低血糖)。即基线时未见，但服用恩格列净后发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应。

表1恩格列净单药治疗或联合治疗的安慰剂对照合并临床研究中≥2%的恩格列净治疗患者报告且发生率高于安慰剂的不良反应

不良反应 患者例数(%)

安慰剂 恩格列净10mg 恩格列净25mg

N=995 N=999 N=977

尿路感染a 7.6% 9.3% 7.6%

女性生殖器真菌感染b 1.5% 5.4% 6.4%

上呼吸道感染 3.8% 3.1% 4.0%

排尿增加C 1.0% 3.4% 3.2%

血脂异常 3.4% 3.9% 2.9%

关节痛 2.2% 2.4% 2.3%

男性生殖器真菌感染d 0.4% 3.1% 1.6%

恶心 1.4% 2.3% 1.1%

a 预定义的不良事件分组，包括，但不限于尿路感染、无症状细菌尿、膀胱炎

b 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道真菌感染.阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、生殖道感染、生殖道念珠菌病、生殖器真菌感染、生

殖泌尿道感染、外阴阴道炎、子宫颈炎、泌尿生殖器真菌感染、细菌性阴道炎。百分比计算时将各组中女性受试者的数量作为分母：安慰剂(N=481)、恩格列净10mg(N=443)、恩格列净25mg (N=420)。

c 预定义的不良事件分组，包括，但不限于多尿、尿频和夜尿。

d 男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：阴茎头包皮炎、阴茎头炎、生殖器真菌感染、泌尿生殖道感染、阴茎头念珠菌病、阴囊脓肿、阴茎感染。百分比计算时将各组中男性受试者的数量作为分母：安慰剂(N=514)、恩格列净10mg (N=556)、恩格列净25mg (N=557)。

安慰剂、恩格列净10 mg和恩格列净25 mg分别有0%、1.7%和1.5%的患者报告

口渴(包括多饮)。

血容量不足

本品可导致渗透性利尿，而渗透性利尿可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应。在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗的患者分别有0.3%、0.5%和0.3%报告血容量不足相关不良反应(如，血压(动态)下降、收缩压下降、脱水、低血压、低血容量、体位性低血压和昏厥)。

在有血容量下降风险的患者中，本品可能增加低血压风险(参见【注意事项】)。

排尿增多

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品的患者较接受安慰剂的患者更常见排尿增多不良反应(如，多尿，尿频和夜尿) (见表1)。尤其是夜尿，在接受安慰剂、恩格列净10 mg和恩格列净25 mg治疗的患者分别有0.4%、0.3%和0.8%的人群报告率。

急性肾功能损害

使用本品与血清肌酐升高和eGFR降低有关 (见表2)。其中，基线为中度肾损害的患者服用本品后，肌酐和eGFR平均变化更大(参见【注意事项】)。

在一项长期心血管结局试验中，观察到急性肾功能损害在停止治疗后可逆，表明急性血流动力学改变在恩格列净引起的肾功能改变中发挥作用。

低血糖

各研究中低血糖的发生率可见表3。同时给予本品与胰岛素或磺脲类药物时，低血糖的发生率增加(参见【注意事项】)。

生殖器真菌感染

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者生殖器真菌感染(如，阴道真菌感染、阴道感染、生殖器真菌感染、外阴阴道念珠菌病和外阴炎)的发生率增加，随机分配至安慰剂、恩格列净10 mg和恩格列净25 mg的患者中分别有0.9%、4. 1%和3.7%发生此类事件。0%的安慰剂治疗患者和0.2%的恩格列净10 mg或25 mg治疗患者因生殖器感染而退出研究。

女性患者中生殖器真菌感染较男性患者更常见(见表1).

接受恩格列净10 mg (小于0.1%)和恩格列净25 mg (0.1%)治疗的男性患者中包茎感染较接受安慰剂患者(0%)更常见。

尿路感染

在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者尿路感染(如，尿路感染、无症状细菌尿和膀胱炎)的发生率增加(见表1)。有慢性或复发性尿路感染病史的患者更可能发生尿路感染。安慰剂组、恩格列净10 mg组和恩格列净25 mg组分别有0.1%、0.2% 和0.1%的患者因尿路感染而停止治疗。

女性患者中尿路感染更常见。安慰剂组、恩格列净10 mg组和恩格列净25 mg组的女性患者中尿路感染的发生率分别为16.6%、18.4% 和17.0%，而男性患者中尿路感染的发生率分别为3.2%、3.6%和4.1% (参见【注意事项】)。

实验室检测

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高

在接受本品治疗的患者中曾观察到剂量相关低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高。接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗的患者LDL-C分别升高2.3%、4.6%和6.5% (参见【注意事项】)。

治疗组间基线平均LDL-C水平的范围是90.3mg/dL至90.6 mg/dL。

红细胞压积升高

在安慰剂对照研究的汇总分析中，安慰剂治疗患者的中位红细胞压积降低1.3%，恩格列净10mg治疗患者升高2.8%，恩格列净25mg治疗患者升高2.8%。安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗组内红细胞压积最初在参考范围内的患者中，治疗结束时分别有0.6%、2.7% 和3.5%的患者数值高于参考范围上限。

上市后经验

本品批准后使用期间还发现了其他不良反应。由于这些反应是规模不确定的人群自愿报告的，因此基本不太可能可靠估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。

·酮症酸中毒(参见【注意事项】)

·尿脓毒症和肾盂肾炎(参见【注意事项】)

·血管性水肿(参见【注意事项】)

·皮肤反应(如皮疹、荨麻疹)

2型糖尿伴有酮症酸中毒、肝肾功能不全、心力衰竭、急性心肌梗塞、严重感染和外伤、重大手术、临床有低血压和缺氧情况、既往有乳酸性酸中毒史者，以及对本品过敏者禁用。

·对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史

·重度肾损害、终末期肾脏病或透析

本品主要成份为盐酸二甲双胍。

活性成份：恩格列净。

化学名称：(1S) -1, 5-无水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]- D-葡糖醇。

分子式：C23H27CIO7

分子量：450.9

本品为白色至类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1 在使用二甲双胍的病人中，由于二甲双胍的累积有可能发生乳酸性酸中毒，这是一种罕见而严重的代谢性并发症，一旦发生，则会导致生命危险，因此对服用本品的患者，应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。

2 本品禁止咀嚼口服，应整片吞服，并在进食时或餐后服用。

3 当患者需要进行放射性研究而使用静脉注射碘化造影剂时，患者应暂时停止服用本品，因为这可能导致急性肾功能改变。

低血压

本品可引起血容量下降。使用本品后可能发生症状性低血压(参见【不良反应】)。尤其是肾损害患者、老年人、收缩压较低的患者和接受利尿剂的患者。开始使用本品前，应评估血容量下降情况，如有血容量下降，应纠正容量状态。开始治疗后，应监测低血压的体征和症状，如遇预期可发生血容量下降的临床情况，应增加监测。

酮症酸中毒

在接受钠 - 葡萄糖共转运体 - 2 (SGLT2) 抑制剂(包括恩格列净)的1型和2型糖尿病患者的上市后监测中曾报告酮症酸中毒，这是一种需要紧急住院治疗的危及生命的严重疾病。服用本品的患者中已有报告酮症酸中毒致死性病例。本品不适用于治疔

1型糖尿病患者。

接受本品治疗的患者，如出现与重度代谢性酸中毒一致的体征和症状， 无论血糖水平如何，均应评估酮症酸中毒情况。因为即使血糖水平低于250 mg/dL.本品相关酮症酸中毒也可能存在。如果怀疑是酮症酸中毒，应停用本品，对患者进行评价，并应及时开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、输液和糖类置换。

在许多上市后报告中，尤其是1型糖尿病患者中，可能无法及时发现酮症酸中毒，并可能延迟治疗，因为其血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒通常预期的血糖水平(通常低于250 mg/dL).疾病呈现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身乏力和呼吸急促。在部分病例，但不是全部病例中，确认了酮症酸中毒的易感因素，如胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术而减少热量摄入、提示胰岛素缺乏的胰腺疾病(如，1型糖尿病、胰腺炎或胰腺手术史)和酗酒。

开始本品治疗前，应考虑患者病史中酮症酸中毒的可能易感因素，包括胰腺胰岛素因任何原因而分泌不足、热量限制和酗酒。在接受本品治疗的患者中，如发生已知易感酮症酸中毒的临床情况(如，因急性疾病或手术而长期禁食)，应考虑监测酮症酸中毒情况，并暂时停用本品。

急性肾损伤及肾功能损害

本品可引起血容量下降，并可能引起肾功能损害(参见【不良反应】)。SGLT2抑制剂(包括恩格列净)上市后报告过患者发生急性肾损伤，有些需要住院及透析；有些报告为65岁以下的患者。

在开始使用本品之前，须考虑可能使患者容易出现急性肾损伤的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心力衰竭及伴随用药(利尿剂、ACE抑制剂、ARB、

NSAID)。若经口摄入减少(例如急性疾病或禁食)或存在体液丢失(例如胃肠道疾病

或高温暴晒)，须考虑暂时停用本品；监测患者是否出现急性肾损伤的症状和体征。如

果出现急性肾损伤，则立即停用本品，并开始治疗。

本品可增加血清肌酐，并降低eGFR。低血容量患者可能更容易出现这些改变。在开始使用本品后，可能出现肾功能异常(参见【不良反应】)。开始使用本品前应评价肾功能，之后应定期监测。建议对eGFR小于60 mL/min/1.73 m2的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR持续小于45 mL/min/1.73 m2时，不建议使用本品，eGFR小于30 mL/min/1.73 m2的患者禁用本品(参见【用法用量】，【禁忌】)。

尿脓毒症和肾盂肾炎

SGLT2抑制剂(包括恩格列净)上市后 监测中已经有报告患者发生严重尿路感染，包括尿脓毒症和需要住院治疗的肾盂肾炎。SGLT2 抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，应评价患者尿路感染的体征和症状，及时给予治疗(参见【不良反应】)。

联合胰岛素和胰岛素促泌剂相关低血糖

已知胰岛素和胰岛素促泌剂可导致低血糖。当本品与胰岛素促泌剂(如，磺脲类药物)或胰岛素联合使用时，低血糖风险增加(参见【不良反应】)。因此，当与本品联合使用时，可能需要降低胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。

生殖器真菌感染

本品可增加生殖器真菌感染风险(参见【不良反应】)。有慢性或复发性生殖器真菌感染病史的患者更可能发生生殖器真菌感染。根据需要进行监测和治疗。

超敏反应

本品上市后有患者服用恩格列净发生严重超敏反应的报告(如血管性水肿)。如发生超敏反应，应停止服用本品，按照标准医疗方案积极采取措施，并应密切观察直至症状消失。恩格列净禁止用于对本品的活性成分或任何辅料有严重超敏反应病史的患者

(参见【禁忌】)。

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 升高

本品治疗可发生LDL-C升高(参见【不良反应】)。根据需要进行监测和治疗。