0.5g*12片

南京亿华药业有限公司

国药准字H20040816

单独使用本品，建议联合饮食及运动疗法，达到控制非胰岛素依赖型（2型）糖尿病血糖作用。本品还可和磺脲类降糖药或胰岛素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐剂量，即2000毫克/日的情况下，剂量根据作用和耐受必须个体化。

本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品的治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白，无论是单独使用，还是与磺脲类药物及胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常水平或接近正常水平。

监测血糖和糖化血红蛋白可以确定原发失效和继发失效，前者是指服用最大推荐剂量的药物仍不能有效降低血糖，而后者是指经过最初一段有效期后而丧失满意的降糖作用。对于通常单纯饮食控制血糖的控制良好而暂时血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。

请详见说明书。

本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服用且从较低剂量开 始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），减少胃肠道不良反应（主要由二甲双胍引起），并针对不同患者确定能充分控制血糖的最 低有效剂量。特殊患者人群 不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对 肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功 能进行监测以防止出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症（见警告）。

本品常见不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，胃胀，乏力，消化不良，腹部不适及头痛。部分患者因腹泻停药。其他少见者为大便异常、便秘、腹痛、腹胀、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率甚低，通常发生在明显肾功能障碍患者。如服用本品后，发生本说明书之外的任何不良事件和/或不良反应，请与医生联络。

大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖 　　在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。 　　胃肠道反应 　　在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

患下列疾病者禁用盐酸二甲双胍治疗：

1.肾脏疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及败血症引起的肾功能不全（如血肌酐水平≥1.5mg/dl（男），≥1.4mg/dl（女）或肌酐清除率异常）。

2.需要药物治疗的充血性心力衰竭，和其他严重心、肺疾患；

3.接受过放射性治疗包括胃肠外给予碘标造影剂的病人应暂停应用盐酸二甲双胍，因为用这类产品可导致肾功能的急性改变。

4.已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成份过敏。

5.急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性酮症酸中毒，有或没有昏迷。

6.严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；

7.酗酒；

8.维生素B12和叶酸缺乏未纠正者。

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。 　　2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。 　　3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 　　5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

盐酸二甲双胍。

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为白色或类白色异形片

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

警告乳酸酸中毒：

乳酸酸中毒是使用本品由于二甲双胍的蓄积导致的一种少见但是严重的代谢并发症。当发生乳酸酸中毒时，大约50%的患者危及生命。

许多病理生理状态下会出现乳酸酸中毒，包括糖尿病，明显的组织低灌注和低氧血症时，乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5mmol/l），血酸碱度降低，阴离子间隙增加的电解质紊乱和乳酸/丙酮酸比值升高，当二甲双胍涉及乳酸酸中毒的病因时，发现血浆二甲双胍的浓度通常＞5μg/ml。

据报道，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒发生率是很低的。（大约0.03例/1000患者年，大约0.015例死亡患者/1000患者年）所报告的病例主要发生在有明显肾功能障碍的患者，包括肾脏本身病变和肾脏的低灌注，这通常发生在合并多种内外科问题接受多种药物治疗的患者。

存在需要药物治疗的充血性心衰的患者，特别是那些存在低灌注和低氧血症危险的不稳定和急性充血性心衰的患者发生乳酸酸中毒的危险性提高。发生乳酸酸中毒的危险性随着肾功能障碍的程度和年龄的增高而增高。服用本品的患者应规律检测肾功能，服用最小有效剂量的盐酸二甲双胍缓释片，能够明显降低乳酸酸中毒的发生率。特别是老年患者治疗过程中要严密检测肾功能。＞80岁的糖尿病患者由于更容易发生乳酸酸中毒，不推荐首选本品治疗，除非肌酐清除率的测定提示肾功能没有降低。

另外，当任何出现低氧血症、脱水和败血症情况下，都应迅速停用，由于肝功能受损会明显限制乳酸的清除能力，在有临床和实验室证据的肝脏疾病患者应避免使用本品，因为酒精使盐酸二甲双胍对乳酸代谢发生作用，所以服用本品都应避免突然或长期饮用过量酒精。

另外，使用血管内放射造影检查或审核外科手术之前都应暂时停用。（见一般注意事项）乳酸酸中毒的发生往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和非特征的腹部不适。酸中毒更明显时可能伴有低体温、低血压和难治性心率失常。患者和他们的医生应当知道这些症状可能的重要性，当出现这些症状时应当建议患者立即就医（见一般注意事项）。本品应当停用至这种情况完全缓解。如果有提示，血清电解质水平、酮体、血糖水平、血酸碱度、乳酸盐水平甚至二甲双胍水平的测定是有用的。

如果患者服用任何剂量治疗初期都出现胃肠道症状，这可能与药物无关，随后出现的胃肠道症状可能是由于乳酸酸中毒或其他严重疾病。服用本品的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平如超过正常范围高限，但低于5mmol/l并不一定意味着即将发生乳酸酸中毒，可能是由于其他机制造成的。例如糖尿病控制不良、肥胖、高强度的体力活动或者是由于处理样本的技术缘故。（见一般注意事项）伴有代谢酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿或酮血症）则都应疑诊乳酸酸中毒。

乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒的患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查，由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的（血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟），因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍，经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。（见禁忌和一般注意事项）

一般注意事项监测肾功能——二甲双胍已知是经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增强，二甲双胍蓄积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。因此，血清肌酐水平超过相应年龄的正常高限的患者不应接受本品治疗。

由于肾功能随着年龄有所下降，接受治疗的老龄患者应当在保证足够的降糖作用下调整至最小剂量。老年患者，特别是年龄＞80岁的患者应当常规检测肾功能，通常不应调至最大剂量。（见警告和用法用量）开始治疗前以及此后至少每年应检测，评价肾功能。

而预料到会发生肾脏功能障碍的患者，应当更频繁地检测肾脏功能，一旦出现肾功受损的证据则停用。影响肾功或二甲双胍分布的药物的合并使用——可能影响肾功或导致血流动力学明显改变以及干扰二甲双胍分布的合用药物，例如通过肾小管排泌清除的阳离子药物应当慎用。（见(药物相互作用)）

血管内注射碘化造影剂进行放射检查（例如静脉泌尿系造影、静脉胆管造影、血管造影和静脉注射造影剂的CT检查）——静脉内使用碘化物对照检查会导致肾功的急性改变，接受二甲双胍治疗的患者可能会发生乳酸酸中毒（见(禁忌)症）。因此计划作这类检查的患者，检查前至检查后48小时应当暂时停用本品，直到肾功能恢复至正常后再次用药。

组织缺氧状态——任何原因引起的心血管功能衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血症为特征的情况可以办法乳酸酸中毒，也可以导致肾前性氮质血症。本品治疗的患者出现上述情况时应立即停药。

外科手术——需接受外科手术的患者应当暂时停用（除了不限制进食和液体的小手术），直到饮食恢复，肾功恢复后再开始服药。饮酒——已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。

肝功能受损——一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能损害，因此通常情况下有肝脏疾病的临床或试验室证据的患者应避免使用本品。

维生素B12水平——据报道盐酸二甲双胍片在为期29周的临床对照试验中观察到大约7%的患者既往血清维生素B12水平正常，服药后降至正常水平以下，但不伴有临床表现。这种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血，停用盐酸二甲双胍片或补充维生素B12后能迅速恢复。建议服用本品的患者应当每年测定血液学参数，出现明显的异常时应该进行恰当的分析和治疗。某些患者（那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者）可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2-3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。

既往控制良好的2型糖尿病患者临床情况发生变化——既往服用二甲双胍治疗血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常（特别是乏力或维于言表的不适）应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平。存在任何类型的酸中毒都应立即停用，开始其他恰当的治疗方法。（见警告）

低血糖——单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药物联合使用（例如磺脲类药物和胰岛素），饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。

血糖控制不良——固定服用某种降糖药物的患者发生应激时，例如发热、昏迷、感染和外科手术，血糖会暂时控制不良。这时，必须停用本品，暂时改用胰岛素，待急性状态缓解后可以再恢复使用。经过一段时间的应用，口服降糖药的降糖作用会有所降低。这种现象可能是由于潜在疾病的进展或对药物的反映降低，被称为继发失效，应当与治疗开始时由于药物不起作用引起的原发失效相鉴别。本品或磺脲类药物单独治疗，以及本品联合磺脲类药物治疗都可能发生继发失效，这时应当考虑改变治疗，包括开始胰岛素治疗。

1.警告 　　盐酸二甲双胍 　　乳酸中毒： 　　乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%，乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸盐水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比例增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般＞5μg/ml。 　　据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年），所报道的病例主要发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒只有通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 　　乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一些非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均均应充分意识到出现这些症状可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直至清楚这一状况前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都是有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起的。 　　2.对增加心血管死亡率风险的特别警告 　　据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果提出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 　　在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 　　虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式及化学结构。 　　3.一般注意事项 　　二甲双胍格列吡嗪片 　　低血糖 　　本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影响。低血糖症状在老年以及使用β-肾上腺素阻断剂人群中往往比较难被识别。

请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。