每粒含盐酸二甲双胍250mg与格列本脲1.25mg

天津柏海药业有限责任公司

国药准字H20080603

1.用于单纯饮食控制和/或运动疗法血糖水平未得到满意控制2型糖尿病病人。

2.可作为单用磺酰脲类或盐酸二甲双胍治疗，血糖水平未得到满意控制的2型糖尿病病人二线用药。

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

个性化给药。

1.用于饮食与运动疗法已不能满意控制血糖的2型糖尿病患者，推荐开始剂量为1日1次，1次1粒（格列本脲/二甲双胍：1.25mg/250mg），与饭同服。

2.对于基线HbAlc﹥9%或FPG﹥200mg/dl的初次治疗病人，开始剂量为1日2次，1次1粒（1.25mg/250mg），早晚饭时服。每隔两周，可增加本品的每日剂量，以达到最小的有效治疗剂量。

3.用于以前已服用过其它降糖药的病人，推荐开始剂量为1日2次，一次2粒（2.5mg/500mg）或1日2次，一次4粒（5mg/1000mg），与饭同服，对于单用磺脲类或盐酸二甲双胍已不能良好控制血糖的病人，推降开始剂量为1日2次，1次2粒（2.5mg/500mg）或1日2次，1次4粒，与早晚饭同服。

4.为避免低血糖，开始剂量不应超过以前所服的磺脲类或盐酸二甲双胍的日剂量。日剂量逐步调整，每次增加量不超过2粒（2.5mg/500mg），直达到最小的有效治疗剂量。

5.建议最大日剂量不超过8粒（10mg/2000mg）。

本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服用且从较低剂量开 始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），减少胃肠道不良反应（主要由二甲双胍引起），并针对不同患者确定能充分控制血糖的最 低有效剂量。特殊患者人群 不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对 肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功 能进行监测以防止出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症（见警告）。

1.胃肠道反应可有腹泻、恶心、呕吐、胃痛不适、口中有金属味。

2.有时有乏力、疲倦、头晕、头痛、皮疹。

3.乳酸性酸中毒发生率很低，临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒解释。

4.少见而严重的有黄疸、肝功能损害、骨髓抑制、粒细胞减少（表现为咽痛、发热、感染）、血小板减少症（表现为出血、紫癜）等。

5.可减少肠道吸收维生素B12使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。

大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖 　　在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。 　　胃肠道反应 　　在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

以下患者禁用：

1.肾脏疾病或肾功能不全（男性：血清肌酐≥1.5mg/dl；女性：血清肌酐≥1.4mg/dl。或肌酐清除率异常），由心源性休克、心肌梗塞、败血症引起的肾功能不全。

2.需药物治疗的充血性心衰。

3.对二甲双胍或格列本脲过敏者。

4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病性的酮症酸中毒。

5.静脉肾盂造影或动脉造影前、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。

6.Ⅰ型糖尿病患者。

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。 　　2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。 　　3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 　　5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

本品为复方制剂，其组分为：每粒含格列本脲1.25mg，盐酸二甲双胍250mg。

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1.本品能产生低血糖或低血糖症状。因此，应注意避免低血糖的发生：

(1)低血糖的危险性会因摄入热量不足、剧烈运动或交叉使用降血糖药而增加。

(2)肾和肝功能不全者会增高格列本脲和二甲双胍的药物浓度，对肝功能不全者会降低糖异生作用，这均会增高低血糖的危险性。

(3)老年人、衰弱和营养不良的病人以及肾上腺垂体功能不全者、酒精中毒患者特别容易产生低血糖症，低血糖症很难在服用β-肾上腺受体抑制剂的人群中发现。

2.据报道，本品可增加血管疾病的死亡危险，须特别注意。

3.在治疗期间，由于盐酸二甲双胍在体内蓄积，可能发生乳酸酸中毒，虽然发生率很低，但很危急。因此，在服用期间，患者出现肌痛、呼吸困难、嗜睡、体温过低、血压下降以及心律不齐等表现时，应警惕乳酸酸中毒的发生。

4.用药期间应定期测血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白和肝肾功能，并进行眼科检查等。

5.限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。

6.发生皮疹等过敏反应时应停药。

7.在服药期间应避免饮酒。

8.老年人、衰弱和营养不良的病人应慎用本品，注意选择合适的初始剂量和维持剂量，以免发生低血糖。

9.与某些经肾小管排泄的药同时服用时，可干扰和影响二甲双胍的分布，应引起注意。

10.在进行血管造影等检查时，可能会导致急性肾功能改变，需暂停服用本品48小时，待肾功能检查显示正常后，重新使用。

11.手术期间(饮食与液体摄入不受限制的小手术除外)，应暂停服药。

12.服药期间出现任何的心血管意外，均应停止服药。

13.长期服用本品的患者，可能会影响血清VitB12水平。

1.警告 　　盐酸二甲双胍 　　乳酸中毒： 　　乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%，乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸盐水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比例增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般＞5μg/ml。 　　据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年），所报道的病例主要发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒只有通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 　　乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一些非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均均应充分意识到出现这些症状可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直至清楚这一状况前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都是有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起的。 　　2.对增加心血管死亡率风险的特别警告 　　据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果提出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 　　在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 　　虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式及化学结构。 　　3.一般注意事项 　　二甲双胍格列吡嗪片 　　低血糖 　　本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影响。低血糖症状在老年以及使用β-肾上腺素阻断剂人群中往往比较难被识别。

请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。