5mg(以C38H48CaN2O6˙2H2O计)

北京四环科宝制药有限公司

国药准字H20153166

改善2型糖尿病患者餐后高血糖(仅限用于经饮食。运动疗法不能有效控制血糖的患者或在饮食，运动疗法的基础上加用a-葡萄糖昔酶抑制剂后仍不能有效控制血糖的患者。

1.本品适用于治疗2型糖尿病。

2.单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。

3.对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。

4.饮食控制是2型糖尿病治疗的措施之一。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。

5.在开始服用本品前，应诊治影响血糖控制的病症，如感染。

餐前5分钟内口服。通常成人每次10mg.每日3次。可根据患者的治疗效果酌情调整剂量.

糖尿病的治疗应个体化。

本品的起始用量为每日1次，每次4mg。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8mg/日，每日一次或分两次服用（早、晚各1次）。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用和临床试验章节。

本品可于空腹或进餐时服用。

单药治疗本品的起始用量为每日1次，每次4mg。临床试验表明，服用4mg/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。与磺酰脲类药物或二甲双胍合用在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。

与磺酰脲类药物合用与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为每日1次，每次4mg。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量与二甲双胍合用与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为每日1次，每次4mg。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。

最大推荐剂量本品最大推荐剂量为8mg/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4mg以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8mg/日剂量降低空腹血糖和HbAlc最明显。

老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。

肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。

若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限2.5倍）,则不应服用本品。（详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章节）。在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期监测肝功。（详见注意事项章节）。

本品单片不可掰开服用

据国外文献报道:在临床试验总病例1142例中，报告发生不良反应245例(21. 5%)。主要为低血糖症状(5. 8%).其他包括腹胀 (1.7%)，便秘(1.2%)，腹泻(1.1%) 等消化道症状以及头痛(1.0%) 等。此外，临床检查值的异常在总病例1137例中出现245例(21. 5%)。 主要包括丙酮酸升高(6.4%），γ - GT P升高(4.1%)， 乳酸升高(2.9%) ALT (GPT) 升高(2.8%). 游离脂肪酸升高(2.1%)等。

(1)严重不良反应

1)心肌梗塞(0.1%) :有报告本品给药时发生心肌梗塞症状，给药时应密切观察，出现异常时应立即终止使用，并作适当处理。

2)低血糖:可能发生低血糖症状(眩晕，饥饿感，颤抖，乏力，出冷汗，意识丧失等)。当出现低血糖症状时，可采取给予蔗糖，葡萄糖，或饮用富含葡萄糖的清凉饮料等适当处理措施。但是，在联合使用？-葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因a一葡萄糖昔酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖等当措施。此外，可考虑减量至每次5mg，并慎重给药。

3)肝功能不全，可能发生伴随AST (GOT) . ALT (GPT) ，γ-GTP显 著升高的肝功能不全，应密切观察，如出现异常应停止给药并采取适当处理措施。

(2)其它不良反应

详情见说明书

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮的资料。罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表2。表2双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况。

少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%；水肿的发生率分别为：罗格列酮组4.8%,安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。

罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关(参见实验室结果异常-血液学部分)。

实验室结果异常

血液学：

罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%）。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。

血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变。（见临床作用部分）。

血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。

在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%,安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。

在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。

本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。（详见注意事项章节）。

下列患者应禁用本品:

1、严重酮症，糖尿病性昏迷或昏迷前期，1型糖尿病患者(因必须输液及使用胰岛素迅速降低高血糖，所以不适于使用本品)。

2.严重感染，围手术期，重度外伤患者(因必须使用胰岛素迅速控制血糖所以不适于使用本品)

3、对本品成份有过敏史的患者。

4.妊娠妇女或有妊娠可能的妇女。

1对本品过敏着、肝肾功不仝者、妊娠、哺乳期妇女以及1J8岁以下患者禁用。

2.有心衰病史或有心衰危险因素的患者。

3.有心脏病病史．尤其是缺血性心脏病病史的患者。

4.骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病史的患者。

5.严重血脂紊乱的患者。

米格列奈钙。双[2- (S) -苄基-4- 氧代-4- (顺- 全氯化异吲哚-2-基)丁酸]单钙盐二水合物。

分子式: C38H48N2O6Ca .2H2O

本品主要成份为盐酸罗格列酮。

本品为白色或类白色片

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

一般注意事项

1、本品可能导致低血糖症状，从事高空作业，汽车驾驶的患者使用时应注意。如出现低血糖症状，可使用蔗糖、葡萄糖或饮用富含葡萄糖的饮料等方法处理。但是，在联合使用a一葡萄糖苷酶抑制剂引起低血糖时，因a-葡萄糖苷酶抑制剂会延迟二糖类的消化吸收，故不得给予蔗糖，而应采取给予葡萄糖的处理措施。

2.本品给药过程中应定期检查血糖，密切观察，本品给药2~ 3个月效果仍不明显可考虑变更治疗方法。

3.本品给药过程中存在需要停药或减量的情况，此外，还可能由于患者不重视或合并感染等因素导致效果不足或失效。故应在密切观察食物摄取量，血糖值，以及是否存在感染因素等的基础上，即时决定是否适合继续给药，选择给药剂量、以及更适当的药物等。

4.本品可迅速促进胰岛素分泌。其作用位点与磺酰脲类制剂相同，但与磺酰脲类制剂对血糖控制的协同作用及安全性尚未确认，故不可与磺酰脲类制剂合用。

5、本品与胰岛素增敏剂(如盐酸吡格列酮)及双胍类制剂等合用的有效性及安全性尚未确立。

下列患者应慎用本品:

1、肝功能不全患者(肝脏是本品的主要代谢器官之一，因此有诱发低血糖的可能。此外，有使肝功能不全患者的肝功能进一步恶化的可能)

2.肾功能不全患者(慢性肾功能不全患者， 有血浆中药物原形消除半减期延长的报道，有诱发低血糖的可能)。

3、以下患者或状态

1)缺血性心脏病患者(有报告发生心肌梗塞)

2)脑垂体功能不全或肾上腺功能不全患者(有诱发低血糖的可能)。

3)腹泻，呕吐等胃肠功能不全患者(有诱发低血糖的可能)。

4)营养不良，饥饿食物摄入量不足或身体虚弱(有诱发低血糖的可能)。

5)剧烈运动(有诱发低血糖的可能)

6)过度饮酒者(有诱发低血糖的可能)

7)老年患者(老年患者通常生理机能低下)

格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

排卵：

本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。

虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调（见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节），但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。

血液学：

罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%）。此改变主要出现于服药开始的4—8周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义。（详见不良反应实验室异常章节）。

水肿：

水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂相比，给药组平均血容量增加（1.8ml/kg），且具有统计学意义2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。（详见不良反应章节）。

鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者（尤其是合用胰岛素治疗者）应严密监测其心衰的症状和体征。（见心功能不全部分）。

心功能不全：

临床前研究表明噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用罗格列酮4毫克/次，每日2次，连续服用52周（共86人），另一项试验为服用罗格列酮8毫克/次，每日1次，连续服用26周（共90人）。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级（NYHA分级）患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人，除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。

本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道（如：充血性心衰和肺水肿）。（见水肿部分）。

肝脏反应：

另一种噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高（ALT＞正常上限3倍）的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。

多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常（主要为肝酶升高）的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。

在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%,安慰剂组0.2%,阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性,且与服用本品的因果关系尚不确定。

尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ATL正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查，对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1~2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ATL大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。

尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品，对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。

如患者出现疑示肝功异常症状（不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深）时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。

实验室检查：

患者应定期检查血糖和HbAlc。

病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。