0.25g

广东华南药业集团有限公司

国药准字H44020775

1.本品首选用于单纯饮控制及体育锻炼控制血糖无效的2型糖尿病，特别是超重的患者。

2.对于成人本品可用于单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合治疗。

3.对于10岁及以上的儿童和青少年，本品可用于单药治疗或与胰岛素联合治疗。

本品用于2型糖尿病的初始治疗，用于改善单独采取饮食、运动疗法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小制量的药物使患者的血脑足以控制，应从小剂量开始服用，连渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间 (见推荐的服药计划)。测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者患者最小的有效剂量。此后，应每隔三个月测定糖化血红蛋白，无论是单独使用还是联合使用，治疗目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。

推荐服药计划

1.肾功能正常(eGFR≥9omL/in/1.73m)

①单药治疗以及与磺脲类药物联合治疗

口服成人和儿童起始每次0.25g/片)，一日2~3次， 10-15天以后根据疗效逐渐加量，最大推荐剂量为每天2g (8片) .随餐服用，可减轻胃肠道反应。

如果服用最大推荐剂量的本品数周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物。除非患者已存在对磺胺类药物原发或维发失效。目前仅有二甲双胍与格列本脲(优降糖)之间相互作用的临床和药代动力学的数据。

联合服用本品与磺胺类药物通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血精控制。联合本品治疗，磺胺类药物发生纸血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。

如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺胺类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖，要考虑改变治疗方法，包括本品联合胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。

②与胰岛素联合使用

开始加用本品时可维持聘岛素的剂量，胰岛素治疗的患者本品起始剂量应为0.5g(2片)，1次/日，如果患者的反应不够时，1周后增加0.5g (2片)，此后可以每周增加0.5g (2片)直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2g(8片)，当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血唐降至120mg/dL以下时，建议减低胰岛素剂量的10%-25%，应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整或遵医嘱。

2.肾功能受损成人的剂量调整

eGFR≥60mL/min/1.73s^2无需调整剂量，eGFR 45~59mL/min/1.73m^3减量，eGFR<45ML/Min/l.73-禁用。

本品应根据有效性和耐受性进行个体化给药，且不得超过最大推荐给药剂量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲双胍。本品应与食物一起服用且从较低剂量开 始给药，按下述方法逐步增大剂量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），减少胃肠道不良反应（主要由二甲双胍引起），并针对不同患者确定能充分控制血糖的最 低有效剂量。特殊患者人群 不推荐二甲双胍格列吡嗪片在妊娠期或儿童患者中使用。由于存在肾功能降低的可能性，本品在老年患者中应采用保守的初始及维持剂量，任何剂量调整前都应该对 肾功能进行评估，一般情况下，老年患者、过度疲劳以及营养不良的患者不得将剂量增大至最大给药剂量以避免发生低血糖的风险。特别在老年患者中，必须对肾功 能进行监测以防止出现与二甲双胍相关的乳酸性酸中毒症（见警告）。

据国外文献报道:

初始治疗时，最常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食款不板，大多数患者通常可以自行缓解。以下不良反应可能在服用盐酸二甲双肌片时出现。

不良反应发生频事定义如下:十分常见(≥10%) :常见(1%-10%，含%)，偶见(0.1%-1%， 含0.1%)，罕见(0.015-0.1%.含0.01%)， 十分罕见(<0.01%).每个频率组中，不良反应是接照严重程度递减的顺序措列的。

代谢和营养障碍

十分罕见: (1)乳酸酸中毒(见【注意事项】)(2)长期服用甲双可能减少维生素B12的吸收。若患者出现巨幼红细胞贫血时应考虑该原因。

神经系统异常

常见:味觉障碍。

胃肠道异常:

十分常见:青肠道异常例如恶心。呕吐，腹泻、腹痛和食欲不振。这些不良反应大事发生在开始治疗时，大多数惠者通常可以自行缓解。缓慢增加剂量可提高胃肠道耐受性。

肝胆功能异常:

十分早见：有肝功能检查异常或肝炎的个别病例在停止服用2甲双氧后恢复正常的报告。

皮肤和皮下组织异常:

十分早见:皮肤反应，例如红班、瘙痒，尊麻疹。

其他可能出现的不良反应包括胃张，乏力消化不良，腹部不适及头痛，大便异常， 便秘，腹胀，低血糖，肌痛头昏头晕指甲异常，皮疹，出开增加，胸部不适，寒战，流感症状，潮热心悸， 体重减轻等。

3.儿童

在已发表的数据，上市后数据以及在年龄为10~ 16周岁的数量有限的儿童中开展的为期年的临床对照研究中， 不良事件及其严重程度与成人相似。

大于5%的临床不良反应有上呼吸道感染、腹泻、眩晕、高血压、恶心、呕吐。低血糖 　　在一项使用二甲双胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的对照临床试验中，记录出现低血糖症状（如头晕、发抖、出汗、饥饿感等）以及手指血糖测定消费结果≤50mg/dl的患者数量分别为：格列吡嗪5例（2.9%），二甲双胍0例（0%），二甲双胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲双胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。 　　胃肠道反应 　　在初始治疗试验中出现最多的临床不良反应为腹泻和恶心/呕吐，这些症状的发生率在使用两种规格的二甲双胍格列吡嗪片中均低于单独使用二甲双胍。有4例（1.2%）患者在初始治疗时因胃肠道反应而停止给予二甲双胍格列吡嗪片。在二线治疗中，使用二甲双胍格列吡嗪片、二甲双胍和格列吡嗪发生的腹泻、恶心/呕吐以及腹痛等胃肠道症状情况基本相似。

1.严重的肾功能衰竭(eGFR<45mL/min/1.73m^2)

2.可能影响肾功能的急性病情，如:脱水、严重感染、休克；

3.可造成组织缺氧的疾病(尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化)，例如失失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克:

4.严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等

5.已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；

6. 任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒:

7.糖尿病昏迷前驱期:

8.肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒9.维生素B、叶酸缺乏未纠正者。

二甲双胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症所引起的肾病或肾功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。 　　2.需用治疗的充血性心脏衰竭患者。 　　3.对格列吡嗪或盐酸二甲双胍过敏患者。4.急慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒患者，伴有昏迷或没有昏迷症状。糖尿病酮症酸中毒须用胰岛素治疗。 　　5.接受血管中给予碘酸盐对照物进行放射研究的患者应暂停使用二甲双胍格列吡嗪片，因为这类产品可能导致急性肾功能改变。

本品主要成份为：盐酸二甲双胍。

其化学名称为: 1,1-二甲基双胍盐酸盐。

分子量: 165.63

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg。

本品为薄膜衣片，除去包衣后是白色。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1.警告

乳酸酸中毒:乳酸酸中毒是种非常罕见但严重的代谢并发症，可由于二甲双胍在体内蓄积而诱发，常见于肾功能急性恶化、患有心肺疾病或败血症的患者中。出现脱水(严重腹泻或呕吐、发热或液体摄入量减少)的患者应暂时停用二甲双胍井告知医生。

在服用二甲双瓶患者中，应警惕使用可以引起肾功能急性受损的药物[包括降压药、 利尿剂和非腦体类抗炎药 (NSAIDs) ] .乳酸酸中毒的风险因素还包括过量饮酒、肝功能不全、糖尿病控制不佳、酮症、长期禁食双机井告知医生。和任何可能引起缺氧的疾病，以及同时使用可能引起乳酸酸中毒的药物。

应告知患者和/或看护者乳酸酸中毒的风险。乳酸酸中毒的特点为酸中毒呼吸困难、腹痛、肌肉痉挛、衰弱和体温降低，进而昏迷。一旦出现可疑症状，患者应立即停用二甲双胍并及时告知医生。实验室检查异常包括州值降低(≤7.35)、血浆乳酸水平高于5mmol/L和阴离子间隙以及乳酸/丙酮酸比值升高。

2一般注意事项

乳酸酸中毒是必须在医院治疗的急症。服用本品的乳酸酸中毒患者应立即停药并及时进行支持诊断的检查。

①肾功能:慢性肾脏病变是糖尿病的常见并发症，一旦确诊糖尿病，应常规检查肾功能。二甲双胍经过肾脏排泄，随着肾功能受损的程度的增加，二甲双胍养积和发生乳酸酸中毒的危险性随之增加。开始治疗前以及治疗后应至

本品禁用FeGFR<45mL/min/1.73m^2的患者。出现脱水、严重感染或休克等影响肾功能的急性病情的思者应暂时停用本品。(见 [禁忌] )

②心功能

心衰患者缺氧和肾功能不全的风险更高，稳定性慢性心衰的患者在定期检查心、肾功能的情况下可以服用二甲双胍，

二甲双胍禁用于急性和不稳定性心衰的患者(见[禁忌]) .

③碘化造影剂的使用

向血管内注射碘化造影剂可能导致造影剂肾病，这可能引起二甲双胍蓄积和增加乳酸酸中毒的风险。因此，计划做这类检查的患者，在检查前或检查时必须停止服用二甲双航，在检查完成至少48小时后且仅在再次检查肾功能稳定的情况下才可以恢复用药，

④外科手术:

在接受常规、脊髓或硬膜外麻醉的手术时必须停止服用二甲双胍，术后至少48小时或恢复进食并且肾功能经评估稳定后才可以重新开始治疗。

⑤其他注意事项

所有患者应继续合理安排碳水化合物的饮食摄入。超重患者应继续维持热量限制性伙食。

应定期进行常规实验室检查以检测糖尿病。

维生素B12水平--某些患者(那些摄入或吸收维生素B12和钙不足的患者)可能更容易发生维生素B12水平的降低。这种患者每隔2-3年测定一次血清维生素B12水平是有益的。

低血糖--单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但与胰岛素或其他降糖药物(例如磺脲类药物或格列奈类药物)联合使用应警惕低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。

儿童--在开始二甲双胍治疗前应确诊2型糖尿病。据国外文献报道，为期1年的临床对照研究尚未发现二甲双胍对儿童生长和青春期有影响，但没有这方面的长期数据。 因此，应对接受二甲双胍治疗的儿童， 特别是青春期前儿童，进行仔细随访以确定二甲双胍对这些参数的影响。

10-12岁的儿童-- 据国外文献报道，一项在儿童和青少年中开展的临床对照研究仅纳入了15名10-12岁的儿童。虽然二甲双胍在这些儿童中与在年长的儿童和青少年中的疗效和安全性数据没有差异，但为10-12岁儿童处方二甲双胍时仍应特别谨慎。

3.对驾驶和操作机械的能力的影响

单独接受二甲双胍治疗的患者正常情况下不会产生低血糖， 因此二甲双展对写我和操作机械的能力没有影响。但与胰岛素或其他降糖药物(例如磺脲类药物)联合使用应警惕低血糖。

1.警告 　　盐酸二甲双胍 　　乳酸中毒： 　　乳酸性酸中毒是一种罕见但严重的代谢性疾病，可能发生于给予本品治疗时二甲双胍在体内的蓄积。发生该症的致死率约50%，乳酸性酸中毒的发生也可能与多种病理生理条件有关，包括糖尿病以及当出现显著的组织低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表现为血液中乳酸盐水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比例增大的电解质紊乱。如果二甲双胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，则二甲双胍的血浆浓度水平一般＞5μg/ml。 　　据报道，接受盐酸二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒的概率非常低（约0.03/1000患者一年，约0.015致死例/1000患者一年），所报道的病例主要发生于有明显肾功能不全的糖尿病患者中，包括内源性肾病和肾低灌注患者，且通常在同时进行多重内/外科治疗以及接受多种药物的患者中。必须接受药物治疗的充血性心衰患者，尤其是患有非稳定性或急性心衰的患者，容易出现低灌注和血氧不足的危险，是发生乳酸性酸中毒的高危人群。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能不全的程度以及年龄增大而增加。采取定期监测接受二甲双胍的肾功能以及给予最小有效剂量的二甲双胍的方法可以显著降低乳酸中毒发生的危险，对接受治疗的老年患者应密切监测肾功能。对于年龄≥80岁的患者，因为这类患者较易发生乳酸性酸中毒只有通过测定肌酐清除率显示肾功能没有降低后才能给予本品。当出现任何与血氧不足、脱水和脓血症有关的症状时应立即停止使用本品。因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力，本品应避免在有临床或实验室肝病症状的患者中使用。服用本品的患者应注意急性或慢性过量酒精的摄取，因为酒精可增强二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在接受血管内造影术或任何外科手术前应暂时停止使用本品。 　　乳酸性酸中毒的发作通常比较轻微，仅伴有一些非特殊症状如不适、肌痛、呼吸不畅、嗜睡以及非特殊性腹部不适等。可能出现相关的体温降低、低血压以及伴有更明显酸中毒迹象的抵抗性慢性心律失常。患者及医生均均应充分意识到出现这些症状可能的重要意义，应指导患者在出现这些症状时立即通知医生，直至清楚这一状况前均应停止使用本品。血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐水平甚至血液中二甲双胍的水平都是有参考价值的。如果患者稳定使用某一剂量的本品时，那些服用二甲双胍初始治疗时较常见的胃肠道症状，可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒以及其它严重的疾病所引起的。 　　2.对增加心血管死亡率风险的特别警告 　　据报道，与仅有饮食或饮食加上胰岛素疗法比较，口服降糖药与心血管死亡率的增加有关。这项警告是根据大学联合糖尿病活动（UGDP）为评价降糖药在预防和延迟非胰岛素依赖性糖尿病患者的血管疾病发作所进行的一项长期前瞻性研究的结果提出的，该项研究有823例患者参加，被随机分为4组。 　　在UGDP报道中，采用饮食加固定剂量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治疗5-8年的患者，其心血管死亡率大约是仅采用饮食疗法的2.5倍，没有发现总体死亡率的明显升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了对总体死亡率是否增加的研究。尽管对这些结果的解释尚有争议，UGDP的研究还是对提出这项警告提供了足够的根据。患者应被告知使用格列吡嗪的潜在风险和益处以及可替代的其他治疗方式。 　　虽然在这项研究中只包括了一种磺脲类药物（甲苯磺丁脲），从安全角度考虑，认为这项警告也适用此类药物中的其他降糖制剂，因为它们具有相似的作用方式及化学结构。 　　3.一般注意事项 　　二甲双胍格列吡嗪片 　　低血糖 　　本品可引起低血糖，因此，适当的患者选择、剂量以及指导，对于避免出现潜在的低血糖风险就十分重要。当热量摄取不足，紧张的运动后热量补充不够或同时使用其他降糖药或酒精等，都会增加低血糖的风险。肾功能不足可导致格列吡嗪和盐酸二甲双胍两种药物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的药物水平以及减小糖异生能力，两种情况均可增加低血糖的风险。老龄、过劳、营养不良以及那些肾上腺或垂体分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影响。低血糖症状在老年以及使用β-肾上腺素阻断剂人群中往往比较难被识别。

请仔细阅读说明书并遵医嘱使用。