2ml:1500IU

江苏恒瑞医药股份有限公司

国药准字H20153215

本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病患者一线治疗。

与左旋门冬酰胺酶一样，本品一般被用于联合化疗，推荐与长春新碱, 泼尼松和柔红霉素联合使用。本品目前尚无单药使用临床研究信息。

抗肿瘤药。主用于恶性淋巴瘤、（淋巴瘤是一组起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，可分为霍奇金病（简称HD）和非霍奇金淋巴瘤（简称NHL）两大类，组织学可见淋巴细胞和（或）组织细胞的肿瘤性增生，临床以无痛性淋巴结肿大最为典型，肝脾常肿大，晚期有恶病质、发热及贫血。淋巴瘤的细胞形态极其复杂，2008年WHO淋巴瘤新分类中，有80个亚型。由于病变部位和范围不尽相同，临床表现很不一致，原发部位可在淋巴结，也可在结外的淋巴组织，例如便扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾、骨骼或皮肤等。结淋巴组织原发部变多见于NHL。）急性淋巴细胞白血病、肺癌、各种肉瘤、实体瘤及卵巢癌。

用量： 联合使用时，本品推荐剂量为2500 IU/m2，肌肉注射，每14天给药一次。

用法：肌肉注射。在单一部位注射给药量应少于2 ml；如需要使用的体积超过2 ml，则应在多个部位注射。

使用注意：如果出现严重急性过敏反应，则需立即停止使用本品。给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

只要溶液和容器许可，注射用药品都应该在使用前通过肉眼检查颗粒物质、混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点，须扔掉该药品。

如果本品已经被冷结成冰、或室温放置了48小时以上、或振摇、或剧烈的搅动过，则不能再使用。

口服。成人常用量：一次1片，一日3～4次。

因为临床试验在非同等条件下进行，以下临床试验观察到的不良反应发生率不能与其他临床试验不良反应发生率进行直接比较，而且也不能代表本品临床实际应用所观察的不良反应发生率。

国外临床研究经验

美国Enzon公司生产的Oncaspar?也系左旋门冬酰胺酶经PEG修饰制得的酶制剂（所用起始原料门冬酰胺酶为Merk Sharp＆Dohme公司生产，生产菌为大肠杆菌）。其临床试验中 最常见的不良反应有过敏反应，高血糖症，中枢神经系统（CNS）血栓，凝血功能异常, 转氨酶升高，高胆红素血症等。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗

下列不良反应资料从Oncaspar?2项临床研究中获得，研究内容为标危的急性淋巴性白血病患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为多药联用一线治疗方案中的一个组份。研究1是一个随机（1：1），阳性药对照的研究，包括118例患者，平均年龄为4.7岁（1.1～9.9岁），其中54％是男性，65％为白种人，14％为西班牙人种，8％为黑人，8％为亚洲人，6％为其他人种。研究1中59例患者随机分在不同的Oncaspar?治疗组，48例（81％）接受3个剂量的Oncaspar?，6例（10％）接受2个剂量，4名（7％）接受1个剂量，1例患者（2％）没有接受指定的治疗。

研究2是一个正在进行的多因素设计的临床研究，患者接受Oncaspar?治疗，其中Oncaspar?作为不同的多药联用一线治疗方案中的一个组份。总共2770名患者而获得中期安全性数据。受试者的中位年龄为4岁（1～10岁），其中55％是男性，68％为白种人，18％为西班牙人种，4％为黑人，3％为亚洲人，7％为其他人种。每个试验设计中，Oncaspar?的给药方案在不同治疗组有所不同，Oncaspar?间歇给药时间最多达10个月。

在研究1中，收集按照儿童肿瘤协作组(CCG)毒性和并发症标准确定3～4级非血液性不良反应和门冬酰胺酶导致的特定的不良反应信息。每个治疗组每个患者3～4级的严重程度的毒性反应列于表1中。

研究2中仅收集按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版规定的3～4级非血液学毒性。在这个研究中，每个患者在接受Oncaspar?治疗的过程中发生的不良反应及发生率为：转氨酶升高，11％；凝血功能异常，7％；高糖血症，5％；中枢神经系统血栓，2％；胰腺炎，2％；临床过敏反应，1％；高胆红素血症，1％。胰腺炎导致3人死亡。

经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗

不良反应信息从5个临床试验获得，其中包括174名接受Oncaspar?作为单药治疗或联合治疗的复发的急性淋巴细胞白血病患者。除了临床的过敏反应，在经治复发的急性淋巴细胞白血病患者，Oncaspar?的毒性反应特点与上述报告的病例是类似的（见表2）。Oncaspar?在患者最常见的不良反应是过敏反应，转氨酶升高，高胆红素血症，凝血功能异常。最常见的严重的不良反应是血栓（4％），需要胰岛素治疗的高糖血症（3％），和胰腺炎（1％）。

◇临床过敏反应

临床过敏反应包括：支气管痉挛、低血压、喉水肿、局部红斑或肿胀，全身性风疹和皮疹。

急性淋巴细胞白血病的一线治疗

研究1中58名Oncaspar?治疗的患者，2名（3％）患者发生临床过敏反应。一名患者发生1级过敏反应，另一例患者产生3级麻疹。二例都发生在研究中延迟的强化治疗阶段（见表2）。

经治的急性淋巴细胞白血病复发治疗

在62名复发的和以前对门冬酰氨酶出现高敏反应的患者中，35名（56％）对天然大肠杆菌门冬酰氨酶有临床过敏史，27名（44％）对天然大肠杆菌和Erwinia菌左旋门冬酰氨酶有临床过敏史。62名患者中，共有20（32％）名产生了临床过敏反应(见表2)。在112名对左旋门冬酰氨酶没有高敏史的复发急性淋巴性白血病患者中，11个（10％）患者对Oncaspar?产生临床过敏反应(见表2)。

◇免疫原性

和所有药用蛋白质药物一样，这类产品有免疫原性。免疫原性按照产品结合和/或中和抗体的能力进行定义。在研究1中，Oncaspar?治疗的患者用酶联免疫法（ELISA）评估与抗体的结合力。方案定义的事件反应率为：诱导期高滴度抗体形成为2％（n＝48）, 延迟强化治疗1期为10％（n＝50），和延迟强化治疗2期为11％（n＝44）。无足够的信息确定抗体的产生是否与临床过敏反应的危险性、药物药代特性的改变或抗白血病的药效有关。

检测抗体形成高度依赖于检测方法的灵敏性和特异性，观察到的抗体阳性率可能被多种因素影响，包括样品处理，伴随的药物治疗和疾病状况。因此，对Oncaspar?产生抗体的几率和其他药物产生抗体的几率进行比较可能会产生误导。

◇国内临床试验经验

在中国135例初治标危和高危急性淋巴细胞白血病儿童(3～18岁)患者进行的临床试验中，对培门冬酶与左旋门冬酰胺酶联合化疗的安全性进行了比较。按照美国国立癌症研究所通用毒性标准（NCI CTC）2.0版，两组观察到的与药物相关的不良反应以及3～4级不良反应发生情况见表3

1.骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。

2.环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。（膀胱颈纤维化(又叫膀胱颈纤维性挛缩)，通常继发于炎症的病变，发病年龄较轻，40～50岁出现症状，临床表现与前列腺增生相似，但直肠指诊或B超显示前列腺体积不大，即使有轻度增大，也不是引起梗阻的主要原因。）

3.当大剂量环磷酰胺（按体重50mg/kg）与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。

4.环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期给药可致畸胎。

5.长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。

6.复方环磷酰胺可减轻严重免疫抑制。

7.用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。

8.少见的副作用有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、谷丙转氨酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。

以下患者禁用：

1．对培门冬酶有严重过敏史患者。

2．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过急性血栓症者。

3．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现胰腺炎患者。

4．既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现严重出血事件者。

孕妇及哺乳期妇女禁用。

本品主要成份为培门冬酶，培门冬酶为左旋门冬酰胺酶与一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）5000通过共价结合而制得的酶制剂。本品所用起始原料门冬酰胺酶生产菌为大肠杆菌（E.coli）。

本品为复方制剂，其组分为环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人参茎叶总皂苷50mg。

本品为无色澄明液体，微有乳光。

片剂

警告

本品必须在有肿瘤化疗经验以及对本品有使用经验的医生指导下进行治疗。应尽可能使用同一厂家生产的产品。如需更换，应慎重考虑不同产品之间可能存在的差异，请与企业联系，谨遵医嘱使用。

①过敏性反应和急性过敏反应

接受培门冬酶治疗的患者可能发生急性过敏反应；尤其有过左旋门冬酰胺酶过敏史的患者几率更高。给药后应在复苏装置及其他必备条件下（例如肾上腺素，氧气，静脉注射类固醇，抗组胺药）观察1小时以防发生过敏反应。患者发生严重急性过敏反应时应停止给药，给予抗组胺药物、肾上腺素、氧气和静脉内注射类固醇等救治措施。

②血栓 严重血栓现象,包括矢状窦血栓可能发生在培门冬酶给药患者身上。发生时应停止使用该药。

③胰腺炎 给予培门冬酶可发生胰腺炎。可以腹部疼痛作为胰腺炎的征兆。发生时停止使用该药。

④葡萄糖耐量降低 给予培门冬酶可发生葡萄糖耐量降低，且某些情况下是不可逆的。

⑤凝血障碍 给予培门冬酶的患者或可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血相关现象。给药期及给药后应定期检测相关凝血参数是否超过基线。对于有急性凝血征兆的患者在给药前应用新鲜冷冻的血浆替代凝血因子。

使用注意事项：

1本品冷冻结冰后不能使用。冷冻后药物的外观虽然没有明显的改变，但是药物的活性已经消失。

2 使用前通过肉眼检查颗粒物质、 混浊和变色。如发现溶液中有微粒、浑浊、污点、须扔掉该药品。

1.下列情况应慎用：骨髓抑制、有痛风病史、（痛风又称“高尿酸血症”，嘌呤代谢障碍，属于关节炎一种。痛风是人体内嘌呤的物质的新陈代谢发生紊乱，尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症，血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中，引起组织异物炎性反应，即痛风。）肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿素结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。

2.用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数，肾功能（尿素氮肌酐消除率），肝功能（血清胆红素、谷丙转氨酶）及血清尿酸水平。

3.肾功能损害时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。

4.白血病、淋巴瘤病人出现尿酸性肾病时，可采用以下的方法预防：大量补液、碱化尿液及（或）给予别嘌醇。

5.当肿瘤细胞浸润骨髓或以往的化疗或放射治疗引起严重骨髓抑制，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。

6.如有明显的白细胞减少（特别是粒细胞减少）或血小板减少，应停用。7.对诊断的干扰：本品可使血清胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。